TDPM, perimenopausa ou exacerbação pré-menstrual? Como diferenciar no consultório

TDPM, SPM e exacerbação pré-menstrual: qual é a diferença?

A diferença está no tempo, não na intensidade. Na TDPM, os sintomas aparecem na semana que antecede a menstruação, começam a melhorar poucos dias depois do início do fluxo e ficam mínimos ou ausentes na semana pós-menstrual ^[1].

Pelos critérios do DSM-5, reproduzidos na diretriz de 2023 do ACOG, são necessários ao menos cinco sintomas na maioria dos ciclos do último ano, com pelo menos um destes quatro: labilidade afetiva marcada, irritabilidade ou raiva marcada, humor deprimido marcado ou ansiedade marcada ^[1]. Os demais incluem perda de interesse, dificuldade de concentração, fadiga, alteração de apetite, alteração do sono, sensação de perda de controle e sintomas físicos. O quadro precisa causar prejuízo funcional, não pode ser mera exacerbação de outro transtorno e precisa ser confirmado por registro diário prospectivo em pelo menos dois ciclos sintomáticos; antes disso, o diagnóstico é provisório ^[1].

A síndrome pré-menstrual (SPM) compartilha o mesmo padrão temporal, sem atingir o limiar de cinco sintomas com componente afetivo marcado. A classificação da International Society for Premenstrual Disorders (ISPMD), adotada pelo RCOG, chama esse padrão de transtorno pré-menstrual nuclear: sintomas que recorrem em ciclos ovulatórios, presentes na fase lútea, que cedem com a menstruação e deixam uma semana livre ^[3].

A exacerbação pré-menstrual é outra coisa: os sintomas de um transtorno de base (depressão, ansiedade, bipolaridade, mas também enxaqueca ou epilepsia) estão presentes o ciclo inteiro e apenas pioram no pré-menstrual ^[3]. Kuehner e Nayman estimam que cerca de 60% das mulheres com transtorno de humor relatam essa piora, que ela prediz curso mais grave da doença e que os tratamentos eficazes na TDPM funcionam menos, ou não funcionam, na PME ^[4]. Por isso a semana pós-menstrual é o dado que decide: se ela não fica limpa, o diagnóstico não é TDPM.

Fontes da tabela: ^{[1, 3, 4, 5]}.

Por que a perimenopausa embaralha o diagnóstico?

A régua do diagnóstico é o ciclo, e na transição o ciclo deixa de ser régua.

Os ciclos mudam de forma antes de sumir

O STRAW+10 define a transição inicial pela diferença persistente de sete dias ou mais na duração de ciclos consecutivos, e a tardia pelo intervalo de amenorreia de 60 dias ou mais ^[6]. É por isso que, no consultório, eu começo pela pergunta menstrual e não pela dosagem hormonal: nessa fase, os níveis de estradiol oscilam de forma imprevisível, com variações dramáticas de um ciclo para outro ^[7].

Com coletas três vezes por semana em 77 mulheres, Hale e colaboradores descreveram os eventos LOOP (do inglês luteal out-of-phase): em 11 de 29 ciclos ovulatórios da transição (37%), um novo folículo foi recrutado durante a fase lútea do ciclo em curso e produziu uma segunda elevação de estradiol, que avançava até a menstruação seguinte ^[7]. Esses ciclos tinham progesterona lútea mais baixa e FSH mais alto, e se associavam a ciclos curtos (menos de 21 dias) ou longos (mais de 40 dias) ^[7].

A transição é uma janela de vulnerabilidade para o humor

A diretriz de depressão perimenopáusica da Menopause Society (então NAMS) descreve a perimenopausa como janela de vulnerabilidade para sintomas depressivos e para episódio depressivo maior ^[5]. No SWAN, o risco de episódio depressivo maior foi de duas a quatro vezes maior na transição e no início da pós-menopausa, concentrado nas mulheres com depressão prévia ^[5].

O risco de sintomas, porém, sobe mesmo sem depressão prévia. Na coorte de Freeman, mulheres sem essa história tiveram chance 4,29 vezes maior de escores elevados de sintomas depressivos durante a transição (IC 95% 2,39 a 7,72) e 2,5 vezes maior de diagnóstico de transtorno depressivo; a variabilidade do estradiol, do FSH e do LH em torno da média de cada mulher se associou a esses desfechos ^[8].

4,29

Entre os fatores de risco listados pela diretriz estão os sintomas depressivos pré-menstruais e os transtornos de humor ligados a outros eventos reprodutivos, como o pós-parto ^[5]. E a sensibilidade é individual. Em 101 perimenopáusicas acompanhadas com medidas semanais de um metabólito urinário do estradiol, a correlação entre estradiol e humor variou de mulher para mulher, em força e em direção, e essa sensibilidade previu depressão nos meses seguintes, sobretudo no início da transição ^[9].

Pode haver TDPM na perimenopausa? Ela piora com a idade?

Pode haver. Enquanto houver ovulação, há fase lútea para provocar sintoma; em ciclos anovulatórios, sem a subida lútea de progesterona, a mulher com TDPM não tem sintomas ^[10]. O que a literatura não sustenta é a ideia de que a TDPM piore de forma linear com a idade.

Na coorte de Freeman (436 mulheres acompanhadas por cinco anos), a SPM diminuiu com a idade e com as mudanças do padrão de sangramento ^[11]. Mas as mulheres que tinham SPM no início do seguimento tiveram mais fogachos (OR 2,09), mais humor deprimido (OR 2,34), pior sono (OR 1,72) e menos libido (OR 1,54) ao longo da transição, após ajuste para idade, depressão maior e estradiol ^[11]. A queixa muda de nome: o que era pré-menstrual vira sintoma da transição.

Sander e Gordon descrevem duas fases de risco para quem tem transtorno de humor relacionado ao ciclo ^[12]. No início da transição, as elevações perimenopáusicas dos hormônios ovarianos podem exacerbar o quadro, e um subgrupo de mulheres responde a essas elevações com humor depressivo. No fim da transição e no início da pós-menopausa, outro subgrupo mostra sensibilidade aumentada à retirada hormonal. A recomendação das autoras é ficar atento à piora na perimenopausa em toda mulher com TDPM atual ou passada ^[12].

O que a fisiologia da TDPM explica

A TDPM não é excesso de estrogênio nem falta de progesterona. No estudo de Schmidt publicado no NEJM em 1998, mulheres com SPM que melhoraram com supressão ovariana por agonista de GnRH tiveram retorno dos sintomas quando receberam, de forma cega, estradiol ou progesterona; nas controles, os mesmos hormônios não mudaram o humor ^[13]. O hormônio é o mesmo. A resposta é que é diferente.

Em 2017, o mesmo grupo mostrou que o gatilho é a mudança de nível, não o nível estável: sob supressão, a reposição contínua de estradiol e progesterona provocou sintomas no primeiro mês, e eles desapareceram no segundo e no terceiro, com os níveis já estabilizados ^[14].

Se o cérebro dessa mulher reage à mudança, uma fase que multiplica as mudanças tende a expor a vulnerabilidade ^{[7, 14]}. E, no fim da transição, a retirada do estradiol pode ser o próximo gatilho: em mulheres com depressão perimenopáusica prévia, a troca cega de estradiol por placebo trouxe de volta os sintomas depressivos, enquanto as controles seguiram assintomáticas com níveis hormonais semelhantes ^[15].

Como diferenciar no consultório?

Primeiro, a pergunta menstrual

Antes de escala e antes de exame: "seus ciclos vêm todo mês, ou você já ficou mais de dois meses sem menstruar?". Ciclos presentes, mesmo encurtados ou com variação de uma semana, colocam a paciente na transição inicial; 60 dias de amenorreia colocam-na na transição tardia ^[6]. Na inicial, TDPM e PME ainda têm fase lútea para se manifestar, e as elevações hormonais são o risco; na tardia, o sintoma cíclico perde a âncora, e a retirada hormonal ganha peso ^[12].

Depois, dois ciclos de registro prospectivo

O diagnóstico de TDPM se apoia no relato retrospectivo de que os sintomas estiveram presentes na maioria dos ciclos do último ano e em dois meses de registro prospectivo ^[1]. O instrumento validado mais usado é o Daily Record of Severity of Problems (DRSP), alinhado aos critérios do DSM; uma alternativa aceita é o diário simples com as datas da menstruação e uma nota diária de 1 a 5 para cada sintoma ^[1].

Para padronizar a leitura existe o C-PASS, sistema de pontuação que transforma dois ou mais ciclos de DRSP em diagnóstico pelo DSM-5, com critérios numéricos de piora pré-menstrual e de remissão pós-menstrual. A concordância com especialistas foi de 98%, e o relato retrospectivo previu mal o diagnóstico prospectivo ^[16].

O diário mostra um de três padrões ^[1]:

• Sintomas restritos à fase pré-menstrual e aos primeiros dias do fluxo, com semana pós-menstrual limpa: SPM ou TDPM, conforme número, natureza e gravidade dos sintomas.
• Sintomas crônicos que pioram antes da menstruação: exacerbação pré-menstrual de um transtorno de base.
• Sintomas intermitentes, sem relação com o ciclo: outro transtorno de humor ou condição clínica.

O C-PASS ancora a leitura no sangramento: compara a semana pré-menstrual (os sete dias antes da menstruação) com a pós-menstrual (do 4º ao 10º dia, contando o primeiro dia de sangramento como dia 1) ^[16]. Na perimenopausa, com ciclos de 23 ou de 38 dias, a fase lútea calculada pelo calendário erra ^[7]. Por isso eu leio o diário a partir do primeiro dia de cada sangramento, contando para trás, e não pelo dia do ciclo. E um diário borrado nessa fase não fecha sozinho o diagnóstico de PME: ele pode ser só o retrato de um ciclo LOOP, e merece mais um ciclo de registro ou o teste de supressão. Na transição inicial, quando a flutuação ocupa quase o ciclo inteiro, eu conduzo esse quadro como se fosse TDPM e bloqueio a ovulação; o que persistir com a paciente bem bloqueada aponta para um transtorno de base ao lado do hormonal. É raciocínio de consultório, não critério de diretriz.

Ao mesmo tempo, rastrear o que muda a conduta

Pergunte por ideação suicida em toda paciente com sintomas pré-menstruais moderados a graves ^[1]. Para o humor na transição, a diretriz da Menopause Society recomenda escalas gerais validadas, como o PHQ-9, e avaliação formal de transtorno de humor em toda mulher com episódio depressivo prévio, sintomas graves ou ideação suicida ^[5]. O diferencial inclui depressão maior e subsindrômica, transtorno de ajustamento, luto, episódio depressivo da bipolaridade e causas clínicas ^[5]. Transtorno pré-menstrual é diagnóstico de exclusão, e condições clínicas que imitam o quadro, como o hipertireoidismo citado no próprio critério diagnóstico, precisam ser afastadas ^[1].

Quando o diário não decide: o teste com agonista de GnRH

Se o registro é inconclusivo, três meses de agonista de GnRH separam o que é ovariano do que não é: um mês para a supressão completa e dois de diário ^{[1, 3]}. Se os sintomas não cedem com o ovário suprimido, o que fica em dúvida é o diagnóstico de transtorno pré-menstrual, e não a eficácia do método ^[3].

Como tratar cada quadro?

Tabela 2. O que o ACOG recomenda para os transtornos pré-menstruais, com a força da recomendação e a qualidade da evidência.

Adaptado de ACOG, 2023 ^[1].

ISRS: primeira linha para os sintomas afetivos

Os ISRS são a primeira linha farmacológica para os sintomas afetivos pré-menstruais, com recomendação forte do ACOG e grau A no RCOG ^{[1, 3]}. Na revisão Cochrane de 31 ensaios clínicos randomizados, ISRS em dose moderada reduziram os sintomas globais com efeito moderado (diferença média padronizada de -0,65; IC 95% -0,84 a -0,46), funcionando tanto na fase lútea quanto em uso contínuo, sem diferença clara entre os dois modos ^[17]. Diferente da depressão, a resposta vem em dias, o que permite três esquemas: contínuo, só na fase lútea ou do início dos sintomas até a menstruação ^[1]. No ensaio de Yonkers, sertralina 50 a 100 mg só do início dos sintomas ao fluxo teve resposta de 67,0% contra 52,4% do placebo, com desfecho primário no limite da significância ^[18]. O RCOG sugere iniciar com citalopram ou escitalopram 10 mg, contínuo ou do 15º ao 28º dia, e subir para 20 a 40 mg na segunda linha ^[3].

Na perimenopausa, o esquema intermitente perde precisão, porque fase lútea vira estimativa. O esquema contínuo tem duas vantagens nessa fase: dispensa adivinhar o ciclo e trata ao mesmo tempo o humor da transição, já que ISRS e IRSN têm eficácia na depressão perimenopáusica e muitos deles melhoram queixas da menopausa, como os sintomas vasomotores ^[5]. Em uso contínuo, a retirada é gradual ^[3].

Suprimir a ovulação

Se a flutuação é o gatilho, tirar a ovulação de cena é tratamento racional. O ACOG recomenda o anticoncepcional oral combinado para os sintomas pré-menstruais globais (recomendação forte, evidência de baixa qualidade) ^[1]. A formulação mais estudada é drospirenona 3 mg com etinilestradiol 20 mcg em regime 24/4. Na revisão Cochrane de 2023 (5 ensaios, 858 mulheres, a maioria com TDPM), ela melhorou os sintomas globais (diferença média padronizada de -0,41) e o prejuízo funcional, com placebo também ativo, mais efeitos adversos e efeito incerto sobre o humor ^[19]. O ACOG faz a mesma ressalva: o combinado pode não ser eficaz para os sintomas depressivos pré-menstruais, e, quando a depressão é a queixa principal, ISRS e TCC entram como alternativa ou como adjuvantes ^[1].

O regime importa, porque a pausa de sete dias é, ela própria, uma flutuação. Em mais de cem mulheres, os sintomas pré-menstruais se concentravam no intervalo sem hormônio do regime 21/7 e caíram no regime estendido de 168 dias com drospirenona e etinilestradiol 30 mcg, com maior benefício nas de maior variação cíclica ^[20].

No algoritmo de perimenopausa que ensino, a transição inicial com sintoma cíclico pede bloqueio, e não estradiol: nessa fase a mulher sofre pela flutuação, não pela falta de estrogênio. Eu faço esse bloqueio, em geral, com progestagênio isolado em dose anovulatória (dienogeste, drospirenona ou desogestrel), que mantém o estradiol em nível de fase folicular, sem o etinilestradiol do combinado. Escape nos três primeiros meses é esperado, e eu aviso a paciente antes. Quando o progestagênio isolado não é tolerado ou não bloqueia, a gestrinona é outra opção de bloqueio que ensino na aula de perimenopausa: uma progestina de perfil androgênico, antigonadotrófica e capaz de suprimir a ovulação ^[26], usada por implante ou por via vaginal. Não há ensaio publicado dela em TDPM. É posição minha, de prática clínica. Para a TDPM, essa opção não tem ensaio próprio, e a evidência não sustenta progestagênios nos transtornos pré-menstruais ^[1]; ela exige a cautela da seção seguinte.

O problema dos progestagênios

Aqui está a armadilha: a mulher sensível à progesterona endógena tende a ser sensível também à exógena. A ISPMD reconhece o transtorno pré-menstrual induzido pelo progestagênio da terapia hormonal ou do anticoncepcional em mulheres particularmente sensíveis ^[3]. A evidência disponível não sustenta progesterona, progestagênios nem o SIU-LNG 52 mg como tratamento dos sintomas pré-menstruais ^[1]. E a dose de estradiol modula a resposta: sob agonista de GnRH, a reposição com estradiol 1,5 mg e progesterona 400 mg provocou mais recidiva do que estradiol 0,5 mg com a mesma progesterona, e os autores concluíram a favor de regimes de ciclo longo, com uso menos frequente do progestagênio ^[21].

Isso pesa em três situações comuns da perimenopausa: a progesterona cíclica, o progestagênio do esquema sequencial e o SIU-LNG. No algoritmo que ensino, a progesterona cíclica de fase lútea fica para a perimenopausa inicial com sintomas leves, sem patologia e sem TDPM; se a paciente não responde, ou se o sintoma cíclico é grave, eu passo ao bloqueio. Quando a oposição endometrial é obrigatória, o RCOG recomenda a menor dose possível, prefere a progesterona micronizada aos progestagênios sintéticos, por ser teoricamente menos provocativa, e lembra que o SIU-LNG 52 mg, mesmo com absorção sistêmica baixa, pode produzir sintomas semelhantes aos pré-menstruais no início do uso ^[3].

Exacerbação pré-menstrual: tratar a doença de base

Na PME, o tratamento é o do transtorno de base, e a estratégia com algum lastro é aumentar a dose desse tratamento na fase lútea; a evidência, porém, vem de estudos pequenos e relatos de caso ^[4].

Humor da transição: onde entra o estradiol

Para episódio depressivo maior na perimenopausa, antidepressivo e psicoterapia seguem como primeira linha ^[5]. O estradiol não tem aprovação para essa indicação, mas tem efeito antidepressivo nessa fase, sobretudo em mulheres com sintomas vasomotores; os dados de estrogênio associado a progestagênio são escassos e inconclusivos ^[5]. No ensaio de Soares, o estradiol transdérmico de 100 mcg por 12 semanas levou à remissão 68% das perimenopáusicas com depressão, contra 20% no placebo ^[22].

68%

Na prevenção, Gordon e colaboradores randomizaram 172 mulheres eutímicas para estradiol transdérmico 0,1 mg/dia, com progesterona micronizada 200 mg por 12 dias a cada três meses, ou placebo. Sintomas depressivos clinicamente significativos apareceram em 17,3% do grupo tratado e em 32,3% do placebo, e o benefício se concentrou na transição inicial ^[23]. Repare no desenho: progestagênio a cada três meses, e não todo mês. É o mesmo raciocínio de exposição mínima, mas é desenho de ensaio, não esquema de proteção endometrial para a prática: na terapia sequencial, eu uso o progestagênio 14 dias a cada ciclo.

Para a SPM grave, o RCOG coloca na segunda linha o adesivo de estradiol 100 mcg com progesterona micronizada 100 ou 200 mg do 17º ao 28º dia, ou com SIU-LNG 52 mg; essa dose costuma suprimir a ovulação, mas não é contraceptiva ^[3].

Agonista de GnRH: teste diagnóstico e último recurso

O agonista de GnRH elimina a fase lútea e, com ela, os sintomas. Na metanálise de Wyatt, a diferença média padronizada foi de -1,19 (IC 95% -1,88 a -0,51), com OR de 8,66 a favor do tratamento, e a reposição hormonal associada não reduziu a eficácia ^[24]. O custo é o hipoestrogenismo, com fogachos e perda óssea, e por isso o ACOG reserva o método para sintomas graves e refratários, com recomendação condicional ^[1]. Além de seis meses, a reposição associada (o add-back) é obrigatória, de preferência estrogênio com progestagênio em esquema combinado contínuo ou tibolona ^[3]. O primeiro mês de reposição pode reacender os sintomas, que tendem a ceder quando os níveis se estabilizam ^{[1, 14]}.

TCC

A terapia cognitivo-comportamental tem recomendação forte do ACOG para os sintomas afetivos pré-menstruais ^[1] e está entre os tratamentos de primeira linha para episódio depressivo na perimenopausa ^[5]. Ela não compete com o ISRS nem com a supressão. Soma.

O que muda quando TDPM e perimenopausa coexistem?

Muda o desenho, não o princípio. A mulher com TDPM leva a vulnerabilidade de sempre para um meio hormonal com mais variação, e o objetivo passa a ser estabilizar esse meio sem reintroduzir o gatilho:

1. Na transição inicial, com ciclos presentes, as duas ferramentas da TDPM continuam válidas. O ISRS contínuo é a opção que alcança os três quadros ao mesmo tempo ^{[1, 5]}. A supressão da ovulação com combinado de drospirenona em regime estendido ou contínuo trata o sintoma cíclico e elimina a pausa, quando o perfil de risco permite ^{[1, 20]}. Na minha prática, o bloqueio com progestagênio isolado é a alternativa ao combinado nessa faixa, com a ressalva da seção sobre progestagênios.
2. Progestagênio com parcimônia. A paciente com TDPM é a candidata natural ao transtorno induzido por progestagênio. Menor dose, intervalos mais longos e via de menor exposição sistêmica são o raciocínio quando a oposição endometrial é necessária ^{[3, 21]}.
3. Na transição tardia, a terapia hormonal da menopausa ganha espaço, e o esquema sequencial recria um ciclo artificial com fase progestagênica. Na paciente sensível, vale conferir no diário se os sintomas acompanham os dias do progestagênio ^[3].
4. Na hora de suspender, a retirada do estradiol é gatilho possível em quem já teve depressão perimenopáusica, e a suspensão merece acompanhamento próximo ^[15].
5. Quando nada se encaixa, agonista de GnRH com reposição: uma terapia hormonal estável sobre um ovário silenciado ^[3].

Quando a conduta muda?

• Ideação suicida. A revisão sistemática de Osborn e colaboradores mostrou que pensamentos, planos e tentativas de suicídio se associam fortemente à TDPM, independentemente das comorbidades psiquiátricas, e que essas mulheres devem ser tratadas como grupo de alto risco ^[25]. Rastreamento positivo pede avaliação imediata em saúde mental, antes de qualquer ajuste hormonal ^[1].
• Depressão maior em curso. Se o diário mostra sintoma o mês inteiro, a queixa não é pré-menstrual. A primeira linha é antidepressivo e psicoterapia, e o hormônio entra, se entrar, como parte do plano, não como substituto ^[5].
• Bipolaridade. Oscilação de humor é comum na transição, e a história psiquiátrica é o que a separa do transtorno bipolar; mulheres com bipolaridade têm risco maior de exacerbação, depressiva e também de elevação do humor, no fim da transição e no início da pós-menopausa ^[5]. Algumas pioram também em torno da ovulação ^[4]. Confundir bipolaridade com SPM é erro diagnóstico apontado pelo RCOG ^[3]. Nesses casos, antidepressivo e qualquer mudança hormonal se decidem junto com o psiquiatra.
• Falha da primeira linha. Sem resposta a ISRS em dose adequada, depois de conferida a adesão, de trocado o esquema ou o próprio ISRS, ou com efeitos adversos que impedem o uso, o passo indicado é o psiquiatra ^[1].
• Teste de supressão negativo. Sintomas que persistem com o ovário suprimido tiram o foco do ciclo e o devolvem ao transtorno de base ^[3].

Em resumo

TDPM, exacerbação pré-menstrual e humor da transição se separam pelo tempo dos sintomas, e só o registro prospectivo mostra esse tempo. Na perimenopausa, os ciclos LOOP e a flutuação do estradiol borram o diário, e a vulnerabilidade da mulher com TDPM tende a aparecer mais, não menos. A conduta segue o alvo: ISRS e TCC modulam a resposta, a supressão da ovulação tira o gatilho, o estradiol amortece a flutuação da transição e o progestagênio entra com a menor exposição possível. Ideação suicida, depressão maior e bipolaridade mudam a ordem das coisas e trazem o psiquiatra para o centro do caso. Não existe protocolo para essa mulher; existe raciocínio clínico aplicado ao ciclo que ela tem hoje.