SPM e TDPM: diagnóstico e tratamento baseados em evidência

Molimina, SPM e TDPM: qual é a diferença?

São três pontos de um mesmo espectro, separados pela gravidade e pelo prejuízo, e não pelo tipo de sintoma. Até 90% das mulheres em idade reprodutiva relatam ao menos um sintoma pré-menstrual, cerca de 20% a 30% têm sintomas incômodos o bastante para caracterizar SPM, e 2% a 5% preenchem os critérios de TDPM ^[1].

• Molimina é o sintoma pré-menstrual fisiológico: leve, previsível, curto e sem impacto relevante na vida. Inchaço, sensibilidade mamária e alguma irritabilidade que some quando o fluxo começa. Não pede tratamento; pede explicação e acolhimento ^[2].
• SPM é o mesmo padrão cíclico com prejuízo real. Os sintomas aparecem na fase lútea, crescem até a menstruação e cedem nos primeiros dias do fluxo, deixando uma semana livre ^{[1, 3]}. Predominam queixas físicas e alterações de humor moderadas.
• TDPM é o extremo afetivo do espectro. Pelo DSM-5, exige ao menos cinco sintomas na semana pré-menstrual, com pelo menos um afetivo marcado (labilidade, irritabilidade ou raiva, humor deprimido, ansiedade), prejuízo funcional comparável ao de um episódio depressivo maior e confirmação por registro prospectivo ^[1]. Em 2019, a OMS incluiu o TDPM na CID-11 ^[1], com o código GA34.41, entre as doenças do aparelho geniturinário e com remissão cruzada aos transtornos depressivos ^[31].

As pacientes descrevem o TDPM como duas pessoas no mesmo corpo. Eu uso com elas a imagem de Ruth e Raquel: a mesma mulher, paciente numa semana, explosiva na outra, e arrependida quando a menstruação chega. Dois temperamentos que obedecem ao calendário do ciclo são sinal de alerta de doença grave, e não traço de personalidade. O outro lado também está escrito: a CID-11 orienta que a alteração leve de humor no fim da fase lútea, sem sofrimento nem prejuízo significativos, não seja rotulada como TDPM ^[31].

Tabela 1. Molimina, SPM e TDPM lado a lado.

Adaptado de ACOG, 2023, Reilly et al., 2024, e Nevatte et al., 2013 ^{[1, 4, 2]}.

3,2%

O número importa porque o erro corre nos dois sentidos. De um lado, a mulher com TDPM ouve que é "só TPM" e passa anos sem tratamento: ao longo da vida reprodutiva, o TDPM soma em média 3.000 dias sintomáticos, ou 3,8 anos de incapacidade ^[1]. Do outro, a mulher com depressão ou ansiedade que piora antes da menstruação recebe o rótulo de TDPM e um tratamento hormonal que não alcança a doença de base.

Por que acontece? A fisiopatologia em três ideias

1. Não é excesso nem falta de hormônio

Os níveis de estradiol e de progesterona são semelhantes em mulheres com e sem transtorno pré-menstrual ^{[1, 2]}. O que muda é a resposta do cérebro à variação normal desses hormônios. No experimento de Schmidt, mulheres com SPM que melhoraram sob supressão ovariana voltaram a ter sintomas quando receberam, às cegas, estradiol ou progesterona; nas controles, os mesmos hormônios não mexeram no humor ^[6]. A contraprova clínica é simples: sem corpo lúteo, em ciclos anovulatórios espontâneos ou induzidos, a ciclicidade dos sintomas desaparece ^[2]. E os sintomas não existem antes da menarca, na gestação nem depois da menopausa ^[1].

2. A alopregnanolona e o receptor GABA-A

A progesterona é convertida em alopregnanolona, neuroesteroide que não se liga ao receptor de progesterona e age como modulador positivo do receptor GABA-A, o mesmo alvo dos benzodiazepínicos e do álcool ^[2]. Na maioria das mulheres, o efeito é calmante. Em parte delas, a resposta é paradoxal: esses moduladores podem provocar ansiedade, irritabilidade e agressividade, e reações paradoxais fortes aparecem em 3% a 8% das pessoas expostas, faixa parecida com a prevalência do TDPM ^[8]; a piora moderada do humor chega a 20% em alguns grupos ^[33].

Bloquear essa via melhora o TDPM, e isso transformou hipótese em mecanismo. A dutasterida em dose alta (2,5 mg/dia), que impede a conversão da progesterona em alopregnanolona, reduziu irritabilidade, tristeza e ansiedade em mulheres com TDPM, sem efeito nas controles ^[9]. O ulipristal, modulador seletivo do receptor de progesterona, levou à remissão 50% das mulheres com TDPM, contra 21,1% no placebo ^[10], mas saiu do mercado em muitos países por relatos de lesão hepática ^[33]. A sepranolona, antagonista dos esteroides que modulam o GABA-A, reduziu o escore do DRSP num ensaio exploratório com 126 mulheres; nas 60 com TDPM puro que completaram o protocolo, a queda foi de 75%, contra 47% no placebo, numa análise post hoc ^[34]. Nenhum deles é tratamento de rotina; são estudos de prova de conceito.

3. A serotonina

A queda do estradiol no fim da fase lútea pode desregular o sistema serotoninérgico, e a depleção de triptofano, precursor da serotonina, agrava os sintomas pré-menstruais ^[1]. Os ISRS agem nas duas frentes: modulam a serotonina e, em parte, os níveis de alopregnanolona, o que ajuda a explicar por que funcionam em dias, e não em semanas ^[1].

Como diagnosticar SPM e TDPM?

A história vem primeiro

Começo pela história psiquiátrica completa: ansiedade, depressão, insônia, bipolaridade, uso de substâncias, sintomas que existem o mês inteiro. Se a mulher já tinha um transtorno de humor, o que parece TDPM pode ser a piora pré-menstrual dessa doença, e o raciocínio muda ^{[3, 11]}. Depois vêm a história ginecológica, inclusive a relação dos sintomas com gestações e pós-parto, os métodos hormonais em uso e o exame físico, que afasta causas orgânicas de dor e distensão ^[3].

O registro prospectivo confirma

O diagnóstico se apoia no relato de sintomas na maioria dos ciclos do último ano e em dois ciclos consecutivos de registro diário prospectivo ^[1]. O instrumento validado mais usado é o Daily Record of Severity of Problems (DRSP), que pontua dia a dia os sintomas do DSM e o prejuízo funcional, com boa confiabilidade e validade ^[12]. Um diário simples, com as datas da menstruação e uma nota diária de 1 a 5 para cada sintoma, também é aceito ^[1].

O Premenstrual Symptoms Screening Tool (PSST) é retrospectivo e rápido. Serve para triagem: aponta quem provavelmente tem SPM grave ou TDPM e merece o diário, mas não o substitui ^[14]. A forma de ler o diário, ancorada no primeiro dia do sangramento, e o que acontece com ela quando os ciclos ficam irregulares estão no artigo sobre TDPM e perimenopausa.

Quando o diário não decide

Se o registro é inconclusivo, três meses de análogo de GnRH funcionam como teste diagnóstico: com a ovulação suprimida, o sintoma de origem ovariana desaparece ^{[1, 13]}. O que persiste com o ovário silenciado não é transtorno pré-menstrual.

Diagnóstico diferencial: o que mais pode ser?

Transtorno pré-menstrual é diagnóstico de exclusão ^[1]. A classificação da ISPMD, adotada pelo RCOG, organiza o raciocínio: além do transtorno nuclear, que inclui SPM e TDPM, existem variantes que pedem condutas diferentes ^{[13, 3]}.

Tabela 2. Transtornos pré-menstruais segundo a classificação da ISPMD.

Adaptado de Ismaili et al., 2016, e RCOG, 2017 ^{[3, 13]}.

Fora das variantes, entram no diferencial a depressão maior, o transtorno de pânico, a distimia e os transtornos de personalidade, que o próprio critério do DSM-5 manda separar ^[1]; a bipolaridade, cuja confusão com SPM o RCOG aponta como erro diagnóstico ^[13]; e condições clínicas como o hipertireoidismo ^[1]. A exacerbação pré-menstrual de um transtorno de humor, a confusão que mais vejo, tem tratamento próprio, e os tratamentos que funcionam no TDPM funcionam menos nela ^[11]. A sobreposição é a regra, não a exceção: na metanálise de Bengi, com 36 estudos e 3.646 mulheres, a comorbidade entre transtorno pré-menstrual e transtorno de humor ficou entre 42% e 49%, e a soma dos dois se associou a curso mais grave, com mais ciclagem rápida, internações e suicidalidade, embora a maioria dos estudos tenha usado diagnóstico provisório ^[32].

O transtorno induzido por progestagênio é o que mais vejo passar despercebido. A mulher piora depois de colocar o SIU-LNG ou o implante, ou com determinada pílula, e ouve que uma coisa não tem a ver com a outra. O RCOG reconhece que mesmo os níveis baixos de levonorgestrel do SIU-LNG 52 mg podem produzir, no início, efeitos semelhantes aos da SPM ^[13]. Ela não está exagerando: dê ouvido à paciente e troque o método.

Como tratar SPM e TDPM?

A escolha depende da gravidade, do tipo de sintoma que domina, do desejo de contracepção ou de gestação e da resposta a tratamentos anteriores ^[2]. O ACOG apresenta as opções em ordem de evidência, mas avisa que essa ordem não é um algoritmo, e que muitas pacientes se beneficiam de combinar intervenções ^[1]. O RCOG propõe um escalonamento em quatro linhas.

Tabela 3. Tratamento escalonado da SPM proposto pelo RCOG.

Adaptado de RCOG, 2017 ^[13].

Na minha prática, na SPM moderada e no TDPM o primeiro tratamento costuma ser o bloqueio da ovulação, e depois eu observo o que sobra. Se o bloqueio está bem feito e algum sintoma persiste, olho para trás: provavelmente há um transtorno psiquiátrico convivendo com o hormonal, e ele pede ISRS e o colega da saúde mental. Nos quadros moderados a graves, associo o antidepressivo ao bloqueio desde o início. As diretrizes colocam o ISRS como primeira linha para os sintomas afetivos e o combinado para os sintomas globais ^[1]; as duas estratégias são primeira linha e não competem.

Se a causa é a flutuação, manter a mulher como se estivesse sempre na fase folicular inicial é o tratamento mais coerente.

Estilo de vida, educação e TCC

Exercício regular tem recomendação condicional do ACOG ^[1]. Na metanálise de Pearce, com 15 ensaios, o exercício reduziu os sintomas globais (diferença média padronizada de -1,08; Figura 4), mas 87% dos ensaios tinham alto risco de viés ^[15].

A terapia cognitivo-comportamental tem recomendação forte do ACOG para os sintomas afetivos ^[1]. No único ensaio que a comparou com a fluoxetina no TDPM, a eficácia em seis meses foi semelhante, a fluoxetina agiu mais rápido e a TCC manteve o efeito por mais tempo depois do fim do tratamento ^[16]. Mesmo a TCC guiada pela internet funcionou: depois de oito semanas, 41% das mulheres tratadas ainda preenchiam os critérios de TDPM, contra 81% na lista de espera ^[36]. Na SPM leve, essa base costuma bastar; no TDPM, ela soma e não substitui.

Cálcio, vitamina B6 e outros suplementos: a evidência real

O cálcio é o suplemento com o melhor lastro. No ensaio de Thys-Jacobs, 466 mulheres com SPM moderada a grave receberam 1.200 mg/dia de cálcio elementar ou placebo por três ciclos; no terceiro ciclo, o escore total de sintomas caiu 48% com cálcio e 30% com placebo, com redução de afeto negativo, retenção hídrica, compulsão alimentar e dor ^[17]. O ACOG sugere 1.000 a 1.200 mg/dia em adultas, com recomendação condicional e evidência de baixa qualidade, lembrando o teto de 2.500 mg/dia somando dieta e suplemento ^[1].

48%

A vitamina B6 tem evidência mais frágil do que a fama. Na revisão sistemática de Wyatt, com nove ensaios e 940 mulheres, a chance de melhora dos sintomas globais foi maior que no placebo (OR 2,32), mas os autores ressalvam que a maioria dos ensaios era de baixa qualidade e que o benefício provável se limita a doses de até 100 mg/dia ^[18]. Doses de 200 mg/dia podem causar neuropatia periférica, provavelmente reversível ^[18]. O RCOG mantém a B6 na primeira linha, com resultados descritos como mistos ^[13]; o ACOG não faz recomendação sobre ela ^[1].

O Vitex agnus-castus é o fitoterápico mais estudado. Com extratos bem caracterizados, três ensaios (520 mulheres) mostraram chance 2,57 vezes maior de remissão ^[19], mas a variação entre preparações impede definir dose, e o ACOG não faz recomendação ^[1]. O magnésio, que uso como adjuvante, tem resultados mistos, o óleo de prímula mostrou benefício modesto em poucos ensaios, e a erva-de-são-joão interage com o ISRS e pode reduzir a eficácia do anticoncepcional ^[13].

Na minha prática, suplemento é adjuvante. O cálcio entra com mais frequência; a B6, quando entra, fica em 30 a 50 mg/dia, longe do limiar de neuropatia, e com prazo; e nenhum deles trata TDPM sozinho.

ISRS: contínuo ou na fase lútea

Os ISRS têm recomendação forte do ACOG para os sintomas afetivos ^[1]. A atualização Cochrane de 2024, com 34 ensaios, confirmou redução dos sintomas com certeza moderada (diferença média padronizada de -0,57), com uma ressalva de leitura: 68% dos ensaios foram financiados pela indústria ^[20]. Fluoxetina, sertralina e paroxetina são aprovadas pela FDA para o TDPM, e a venlafaxina tem evidência limitada ^[1]. Diferente da depressão, a resposta vem em dias, e por isso cabem três esquemas: contínuo, só na fase lútea ou do início dos sintomas até a menstruação ^[1]. A Figura 5 traz as doses testadas nos esquemas intermitentes ^[37].

Qual esquema escolher? Na metanálise de Reilly, que reuniu os 8 ensaios que compararam diretamente os dois (460 mulheres), resposta e abandono não diferiram, e o intermitente evita a síndrome de retirada ^[21]. A Cochrane de 2024, que comparou cada esquema com placebo, achou redução maior com o contínuo (diferença média padronizada de -0,69, contra -0,39 na fase lútea) ^[20], dado que a sinopse da diretriz do ACOG publicada no JAMA em 2026 já incorporou ^[36]. Leio assim: o intermitente funciona; o contínuo pode render um pouco mais e cobre melhor os sintomas físicos ^[2], e é o que prefiro quando eles pesam ou há comorbidade.

Três pontos pesam na conversa com a paciente. A disfunção sexual é o efeito adverso que costuma durar enquanto durar o uso (OR 2,32) ^{[1, 20]}. A recaída depois da suspensão é frequente, e muitas mulheres precisarão de tratamento até a menopausa ^[1]. E vale um contato na primeira semana para checar piora da ansiedade no início do uso ^[3]. Sem resposta, confira a adesão, passe ao contínuo, aumente a dose na última semana do ciclo ou troque o ISRS; persistindo, encaminhe ao psiquiatra ^[1]. Em adolescentes e adultas jovens, o alerta da FDA sobre ideação suicida pede monitoramento próximo ^[1].

Supressão da ovulação: combinado com drospirenona em regime estendido

O anticoncepcional oral combinado tem recomendação forte do ACOG para os sintomas pré-menstruais globais, com evidência de baixa qualidade ^[1]. A formulação com drospirenona 3 mg e etinilestradiol 20 mcg em regime 24/4 é a única aprovada pela FDA para o TDPM em quem deseja contracepção ^[1]; no ensaio principal, com 450 mulheres com TDPM moderado a grave, responderam 48% com a combinação e 36% com placebo ^[36]. A revisão Cochrane de 2023 confirmou melhora dos sintomas globais e do prejuízo funcional, sem efeito claro no humor ^[22]. A drospirenona deriva da espironolactona e bloqueia os receptores de aldosterona e de androgênio ^[2], e é por isso que, na SPM com inchaço e retenção, eu a prefiro entre os combinados.

O regime importa. A pausa de sete dias é, ela própria, uma flutuação, e os sintomas tendem a se concentrar nela ^[23]. Muitas dessas mulheres já me contam que se sentem melhor com métodos contínuos, em amenorreia, e que os sintomas voltam sempre que interrompem o método ^[7]. Por isso prescrevo o combinado em regime estendido ou contínuo, como sugere o RCOG ^[13], ainda que a metanálise citada pelo ACOG, com estudos pequenos e de baixa qualidade, não tenha encontrado diferença entre regimes ^[1]. Duas ressalvas: o combinado pode não tratar os sintomas depressivos pré-menstruais e, em algumas mulheres, piora o quadro ^{[1, 3]}; e o risco tromboembólico precisa ser avaliado antes de prescrever ^[1].

Bloqueio com progestagênio isolado e gestrinona

Quando o combinado não é opção, faço o bloqueio com progestagênio isolado em dose anovulatória (dienogeste, drospirenona ou desogestrel). Ele suprime a ovulação sem o etinilestradiol, e escape nos três primeiros meses é esperado; eu aviso a paciente antes. A gestrinona é outra opção de bloqueio que uso: uma progestina de perfil androgênico, antigonadotrófica, capaz de suprimir a ovulação ^[24]. Ela não garante contracepção, e quem precisa de contracepção associa outro método, como o DIU de cobre.

Aqui a honestidade é obrigatória. Não há ensaio publicado de progestagênio isolado nem de gestrinona no TDPM, o ACOG considera que a evidência não sustenta progestagênios nos transtornos pré-menstruais ^[1], e a ISPMD recomenda não oferecê-los como tratamento ^[3]. O raciocínio que me leva a usá-los é o do bloqueio, e não o da reposição: sem ovulação, não há subida e queda lútea. A própria sinopse do ACOG no JAMA aponta os métodos só de progestagênio como linha de pesquisa para quem tem contraindicação ao estrogênio ^[36]. É posição minha, de prática clínica, e exige observar no diário se o humor piora nos primeiros meses, porque a mulher sensível à progesterona endógena pode ser sensível também à exógena. O algoritmo de Rapkin (Figura 7) leva esse cuidado à escolha do método ^[38].

Análogo de GnRH com reposição hormonal

O análogo de GnRH elimina a fase lútea e, com ela, os sintomas. Na metanálise de Wyatt, o efeito foi grande, e a reposição hormonal associada não reduziu a eficácia ^[25]. O custo é o hipoestrogenismo, e por isso o ACOG reserva o método para adultas com sintomas graves e refratários, com recomendação condicional, e não o indica em adolescentes ^[1]. A reposição (o add-back) começa junto com o análogo ^[1]. Ela pode reacender os sintomas no início, e as doses baixas e contínuas reacendem menos: estradiol 1,5 mg com progesterona provocou mais recidiva do que estradiol 0,5 mg com a mesma progesterona ^[26]. A piora inicial não significa falha: num estudo pequeno, os sintomas voltaram quando a reposição começou e cederam quando os níveis se estabilizaram, nos dois a três meses seguintes ^[33].

Progesterona: por que não trata

A ideia de que a SPM seria falta de progesterona é antiga, e os ensaios não a confirmaram. No maior deles, 170 mulheres com SPM grave receberam progesterona micronizada oral em dose média de 1.760 mg/dia, alprazolam ou placebo, e a progesterona não foi melhor que o placebo ^[27]. A revisão sistemática de Wyatt não sustentou progesterona nem progestagênios no tratamento da SPM; o pequeno efeito da via oral veio principalmente desse mesmo ensaio, cujos autores o consideraram negativo ^[28]. A revisão Cochrane encontrou só dois ensaios aceitáveis e concluiu que não há como afirmar que a progesterona funcione ^[29].

Na SPM leve a moderada, sem componente afetivo marcado, sem doença uterina e sem necessidade de contracepção, ainda uso a progesterona micronizada oral cíclica como teste terapêutico, do 14º ao 27º dia, começando com 200 mg e baixando para 100 mg se ela não tolerar. Parte das pacientes não tolera, e algumas pioram. É prática minha, apoiada no efeito sedativo e ansiolítico dos metabólitos, e não recomendação de diretriz. No TDPM importante, progesterona não adianta.

Cirurgia: o último recurso

A histerectomia com ooforectomia bilateral é o único tratamento definitivo, porque elimina a ovulação de forma permanente ^[2]. Nenhum ensaio randomizado a avaliou, e a evidência é indireta, vinda dos estudos com análogo de GnRH ^[1]. O ACOG e o RCOG a reservam para sintomas graves que falharam ao tratamento clínico, para quem precisaria de análogo de GnRH por longo prazo ou para quem tem outra indicação cirúrgica, e sempre depois de um teste de dois a três meses com análogo de GnRH que preveja a resposta ^{[1, 13]}.

Três detalhes mudam o resultado ^[13]. A terapia hormonal depois da cirurgia é recomendada, sobretudo antes dos 45 anos. A retirada do útero junto com os ovários permite repor só estrogênio, sem o progestagênio que poderia reintroduzir os sintomas. E a ablação endometrial ou a histerectomia com conservação dos ovários não tratam, porque o ciclo ovariano continua.

Quem trata SPM e TDPM?

O ginecologista, quase sempre, mas raramente sozinho. O RCOG sugere, para a SPM grave, uma equipe com médico generalista, ginecologista, profissional de saúde mental e nutricionista ^[13]. O ACOG recomenda envolver a saúde mental quando o diagnóstico é incerto ou há suspeita de transtorno de humor de base ^[1], e a ISPMD pede avaliação especializada para toda mulher com doença psiquiátrica em curso que relata piora pré-menstrual ^[3]. O tratamento hormonal bem feito ajuda o psiquiatra, e o psiquiatra ajuda o tratamento hormonal. Encaminho na hora diante de ideação suicida, suspeita de bipolaridade, depressão maior em curso ou falha de ISRS em dose adequada.

Erros comuns no consultório

1. Tratar sem diário. Sem dois ciclos de registro, o diagnóstico é provisório e superestima o TDPM ^[4].
2. Chamar de TDPM a piora pré-menstrual de outro transtorno. A semana pós-menstrual que não fica limpa muda o diagnóstico ^[1].
3. Prescrever progesterona na fase lútea para TDPM. A evidência não sustenta, e a paciente sensível piora ^{[1, 27]}.
4. Manter a pausa de sete dias do combinado. A pausa recria a flutuação ^[23].
5. Esperar que o SIU-LNG resolva o sintoma cíclico. Ele protege o endométrio, mas a usuária mantém o ciclo ovariano ^[3], como discuto no artigo sobre TDPM e perimenopausa.
6. Não perguntar por suicídio. O risco é real e rastreável ^[5].
7. Desqualificar a queixa de quem piorou com o progestagênio do método. É uma variante reconhecida do transtorno pré-menstrual ^[3].

O que as diretrizes dizem e onde a evidência acaba

As três fontes concordam no essencial: registro prospectivo por dois ciclos, ISRS e supressão da ovulação como pilares, TCC como tratamento eficaz, análogo de GnRH para casos graves e refratários, cirurgia como último recurso e nenhum papel para progesterona ou progestagênios como tratamento ^{[1, 13, 3]}. Divergem nos suplementos: o RCOG mantém a vitamina B6 na primeira linha, o ACOG sugere cálcio e acupuntura e não faz recomendação sobre B6 nem Vitex ^{[13, 1]}. Das dez recomendações do ACOG (Tabela 4), só três são fortes (ISRS, combinado e TCC), e oito se apoiam em evidência de baixa qualidade ^[36].

Tabela 4. As dez recomendações da diretriz do ACOG para os transtornos pré-menstruais, com força e qualidade da evidência.

Adaptado de ACOG, 2023 ^[1].

Em resumo

Molimina, SPM e TDPM são graus de um mesmo espectro, e só o registro prospectivo separa a doença do sintoma comum e da piora de outro transtorno. O TDPM é sensibilidade cerebral à flutuação do ciclo, não excesso nem falta de hormônio. O tratamento sobe em degraus: estilo de vida, TCC e cálcio; ISRS e supressão da ovulação, de preferência sem pausa; análogo de GnRH com reposição; cirurgia só depois do teste com análogo. A progesterona não trata o TDPM e pode piorá-lo. E a pergunta sobre suicídio se faz em toda consulta.