O hormônio pode ser o gatilho, a causa, um coadjuvante ou nada disso. Estradiol, progesterona e alopregnanolona modulam serotonina, dopamina e GABA, e a mulher vulnerável reage à variação do hormônio, não ao seu nível. Por isso o risco se concentra em janelas, e na perimenopausa a chance de episódio depressivo maior é duas a quatro vezes maior [8].
Este artigo junta o que a ginecologia endócrina sabe sobre humor, ansiedade e sono na mulher: como os hormônios agem no cérebro, quais fases concentram o risco, o que o estradiol faz na depressão perimenopáusica, como separar fogacho noturno de insônia, o que se sabe sobre contraceptivo e humor e, principalmente, quando o caso deixa de ser hormonal e passa a ser psiquiátrico.
Como estrogênio, progesterona e alopregnanolona agem no cérebro?
Os receptores dos esteroides sexuais estão concentrados justamente nas áreas da emoção e da cognição: amígdala, hipocampo e córtex pré-frontal [1]. O cérebro da mulher é um órgão-alvo hormonal, e é por isso que mudança hormonal vira, em parte das mulheres, mudança de humor.
O estradiol age em quase todos os sistemas que a psiquiatria trata. Aumenta a síntese de serotonina pela triptofano hidroxilase, inibe sua degradação pela monoamina oxidase e sua recaptação, e aumenta a expressão de receptores serotoninérgicos; aumenta a síntese de dopamina; potencializa a transmissão glutamatérgica pelo receptor NMDA, ligada à plasticidade sináptica; e reduz a liberação de GABA [1, 2]. Na prática, o estradiol funciona como um modulador serotoninérgico endógeno, e sua queda abrupta tira esse apoio.
A progesterona trabalha do outro lado. Ela é convertida pela 5α-redutase em 5α-di-hidroprogesterona e, depois, em alopregnanolona, um neuroesteroide que não se liga ao receptor de progesterona e age como modulador positivo do receptor GABA-A, o mesmo alvo dos benzodiazepínicos [2]. O efeito habitual é sedativo, ansiolítico e hipnótico, e é daí que vem a sonolência que tantas pacientes relatam com a progesterona oral.
Figura 1. Sinalização do estradiol (A) e da progesterona e seus metabólitos (B) nas células neurais. Pelas vias não clássicas, de membrana, o estradiol modula o receptor NMDA e a mitocôndria; a alopregnanolona age no receptor GABA-A. Pelas vias clássicas, nucleares, os dois sustentam viabilidade neuronal e neuroproteção, e a progesterona participa da mielinização.
Fonte: Jacobsen L. Hormofem: terapia hormonal feminina. 4ª ed. São Paulo: Ed. do Autor; 2025. ISBN 978-65-01-71472-1 [2]. Ilustração do livro (Figura 5.19 da 7ª edição, no prelo), adaptada de Del Río et al., 2018 [1].
A ideia que organiza todo o resto é simples: o cérebro vulnerável reage à variação do hormônio, e não ao seu nível. Na metanálise de Zhang e colaboradores, com 14 ensaios randomizados, o estrogênio exógeno foi superior ao controle no humor depressivo, sozinho ou associado à progesterona ou a antidepressivos; as perimenopáusicas foram as mais sensíveis, e o efeito se associou à idade e não à dose, o que os autores leram como evidência de que um estrogênio estável vale mais do que um estrogênio alto [4].
Figura 2. Estradiol (verde) e progesterona (amarelo) ao longo de 90 dias no contínuo ovariano (A a F) e com hormônio exógeno (G a I). Olhe a diferença entre os ciclos anovulatórios (B e C), com estradiol em picos e quedas e progesterona ausente, e o ciclo ovulatório adequado (F). Embaixo, o contraceptivo combinado (G), o método só de progestagênio (H) e a terapia hormonal (I) trocam a oscilação por níveis mais estáveis. É a flutuação, e não o nível, que o cérebro sensível sente.
Fonte: Del Río JP et al., Front Public Health, 2018 [1], Figura 1 (em inglês, legenda traduzida). Artigo de acesso aberto, licença CC BY 4.0.
Quais são as janelas de vulnerabilidade da mulher?
A diretriz de depressão perimenopáusica da Menopause Society descreve "janelas de vulnerabilidade" ligadas ao meio hormonal do pré-menstrual, do pós-parto e da transição menopausal [5]. Eu ensino o mesmo no consultório: a primeira menstruação, a gravidez e o pós-parto e a transição menopausal são momentos de vulnerabilidade psiquiátrica, porque em todos eles a flutuação hormonal é máxima.
Tabela 1. Janelas de vulnerabilidade hormonal para humor, ansiedade e sono.
| Janela | O que muda nos hormônios | O que a evidência mostra | O que muda na conduta |
|---|---|---|---|
| Fase lútea | Subida e queda de progesterona e alopregnanolona a cada ciclo ovulatório | Sensibilidade anormal à flutuação, não excesso nem falta de hormônio | Diário prospectivo; ISRS ou supressão da ovulação |
| Pós-parto | Queda abrupta de níveis suprafisiológicos de estradiol e progesterona | Depressão pós-parto em 17,22% das puérperas no mundo; retirada hormonal simulada reproduz sintomas em quem já teve | Rastrear na consulta pós-parto; tratamento psiquiátrico |
| Perimenopausa | Estradiol errático, picos e quedas, ciclos LOOP | Risco de episódio depressivo maior duas a quatro vezes maior | Estágio pela pergunta menstrual; PHQ-9; estradiol transdérmico com efeito antidepressivo |
| Pós-menopausa | Estradiol baixo e estável | Dado divergente: OR 1,49 no SWAN, sem aumento na metanálise; estradiol sem efeito antidepressivo | Antidepressivo e psicoterapia como primeira linha |
| Menopausa cirúrgica e IOP | Queda abrupta e precoce | Mais depressão (HR 1,54) e ansiedade (HR 2,29) após ooforectomia bilateral | Preservar ovário quando possível; reposição em dose plena |
| Contraceptivo hormonal | Ciclo ovariano substituído por esteroide exógeno | Associação pequena com depressão, maior em adolescentes e nos primeiros meses | Perguntar pelo humor no retorno; trocar o método se piorar |
Fontes da tabela: [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 37].
Fase lútea: o modelo de tudo
A fase lútea é a janela mais estudada e o melhor modelo da sensibilidade hormonal. O diagnóstico e o tratamento de SPM e TDPM estão em SPM e TDPM: diagnóstico e tratamento baseados em evidência, e a sobreposição com a transição está em TDPM, perimenopausa ou exacerbação pré-menstrual. Aqui, basta reter que sintomas pré-menstruais e depressão pós-parto prévios são fatores de risco para depressão na perimenopausa [5]. A mulher que adoece numa janela tende a adoecer na seguinte.
Pós-parto: a prova experimental da retirada hormonal
A depressão pós-parto atingiu 17,22% das puérperas na metanálise de Wang e colaboradores, com 565 estudos de 80 países; no Brasil, com 31 estudos, foi de 20,51% [6]. A prova de que o hormônio participa veio de um experimento elegante: Bloch e colaboradores induziram hipogonadismo com agonista de GnRH, deram estradiol e progesterona em doses suprafisiológicas por oito semanas e retiraram os dois às cegas. Cinco de oito mulheres com depressão pós-parto prévia (62,5%) desenvolveram sintomas de humor na retirada; nenhuma das oito controles [7].
O eixo da alopregnanolona virou alvo terapêutico nessa fase. A brexanolona, alopregnanolona sintética em infusão de 60 horas, reduziu a escala de Hamilton mais que o placebo em dois ensaios de fase 3 [12], e a zuranolona, neuroesteroide oral por 14 dias, repetiu o resultado na depressão pós-parto grave [13]. Esses medicamentos pertencem ao psiquiatra; o recado para o ginecologista é que o pós-parto é depressão com mecanismo hormonal demonstrado, e a consulta de puerpério é o lugar de perguntar pelo humor.
Menopausa cirúrgica e insuficiência ovariana prematura
A queda abrupta é o pior cenário. Na coorte de Olmsted, mulheres submetidas a ooforectomia bilateral antes da menopausa tiveram mais sintomas depressivos diagnosticados (HR 1,54) e mais ansiedade (HR 2,29) ao longo de uma mediana de 24 anos, com risco maior quanto mais jovem a cirurgia [10]. Na insuficiência ovariana prematura espontânea, a prevalência de depressão ao longo da vida foi de 54,5%, contra 20% na população geral [5].
Nunca retire os ovários de uma mulher que não precisa perdê-los. É a regra que repito em toda aula de menopausa. E, quando a menopausa vem cedo, a reposição precisa de dose plena: quanto mais jovem a mulher, maior a dose de estradiol que ensino a usar. Há, porém, um limite honesto: na mesma coorte de Olmsted, o estrogênio até os 50 anos não modificou o risco de depressão e ansiedade [10]. A reposição trata o hipoestrogenismo; ela não garante, sozinha, a proteção do humor.
Depressão perimenopáusica: quem adoece e por quê?
No SWAN, as mulheres tiveram duas a quatro vezes mais chance de episódio depressivo maior na perimenopausa e no início da pós-menopausa do que na pré-menopausa, independentemente da história de depressão, dos sintomas vasomotores e dos eventos de vida [8]. O risco não termina com a última menstruação: comparadas com a própria pré-menopausa, as mulheres seguiram com mais sintomas depressivos elevados na pós-menopausa (OR 1,49) [9]. Pela diretriz, 45% a 68% das perimenopáusicas relatam sintomas depressivos elevados, contra 28% a 31% das mulheres na pré-menopausa [5].
A metanálise de Badawy e colaboradores, com sete coortes prospectivas, confirma a perimenopausa como a fase de risco (OR 1,40 em relação à pré-menopausa), mas não encontrou aumento na pós-menopausa [37]. Os dados da pós-menopausa divergem; a janela de maior risco é a transição.
Há um contrapeso. A revisão de Brown e colaboradores, na série do Lancet sobre menopausa, não encontrou aumento universal de risco: ele se concentra em subgrupos, com fogachos graves ou que acordam a mulher, transição longa, eventos de vida estressantes e depressão prévia [38]. Os autores alertam ainda para o erro do outro lado: atribuir à menopausa um transtorno psiquiátrico atrasa o diagnóstico e o tratamento eficaz. Negligenciar o humor da transição é um erro; pôr tudo na conta do hormônio é outro.
A diretriz deixa claro que a maioria dos episódios de depressão maior na transição é recorrência, não primeiro episódio. Num estudo do SWAN, a depressão maior na meia-idade apareceu em 59% das mulheres com história prévia, contra 28% das sem história [5].
Mulheres com depressão maior prévia que tiveram novo episódio na meia-idade, contra 28% das que nunca tinham tido (SWAN) [5].
Os fatores de risco que a diretriz lista são os que eu pergunto na consulta: depressão prévia, ansiedade, sintomas depressivos pré-menstruais ou pós-parto, sintomas vasomotores, distúrbio do sono, eventos de vida adversos, pouco apoio social e dificuldade financeira [5]. Na pós-menopausa, somam-se trauma na infância, ansiedade elevada e problemas de sono antes da menopausa [9].
Figura 3. A diversidade de sintomas neurológicos da perimenopausa. Além dos fogachos, aparecem combinações de insônia, alteração de humor, depressão, disfunção cognitiva e, em parte das mulheres, ideação suicida. A perimenopausa é, em grande parte, uma transição neurológica.
Fonte: Jacobsen L. Hormofem: terapia hormonal feminina. 4ª ed. São Paulo: Ed. do Autor; 2025. ISBN 978-65-01-71472-1 [2]. Ilustração do livro (Figura 4.5 da 7ª edição, no prelo), adaptada de Brinton et al., 2015 [15].
Brinton e colaboradores descrevem a perimenopausa como um estado de transição neurológica, em que a rede de receptores de estrogênio se desacopla do sistema bioenergético do cérebro [15]. O livro do HORMOFEM acrescenta o lado da progesterona: a falha do receptor GABA-A em se adaptar às mudanças de alopregnanolona durante a transição pode levar a sintomas depressivos, alteração do humor e disfunção cognitiva [2]. O que adoece é a adaptação, e não a falta.
A ansiedade merece pergunta própria. No SWAN, mulheres com pouca ansiedade na pré-menopausa tiveram 1,56 a 1,61 vez mais chance de ansiedade elevada na transição e depois dela, independentemente de fogachos e eventos de vida; as que já eram ansiosas seguiram ansiosas, sem pico ligado ao estágio [14]. No Brasil, um estudo da UFRGS com 89 perimenopáusicas encontrou ansiedade em 58%, depressão em 62% e fogachos em 73%; quanto maior a sensibilidade à ansiedade, maior o incômodo com os fogachos. É amostra pequena e transversal [43]. A ansiedade que surge pela primeira vez aos 46 anos merece outra leitura que a ansiedade de sempre.
Para conduzir, a revisão de Stute e Lozza-Fiacco propõe dois caminhos, resumidos na Figura 4: ansiedade com fogachos e sem contraindicação pede um teste de terapia hormonal; ansiedade isolada, ou que não melhora, pede diferencial, TCC ou ISRS e IRSN [45].
Figura 4. Avaliação e conduta na ansiedade da transição menopausal. Comece pela caixa de cima: a ansiedade vem junto com outros sintomas menopausais, medidos, por exemplo, pela escala MRS? Se vem e não há contraindicação, o caminho da direita é um teste de terapia hormonal, como estradiol transdérmico com progesterona micronizada oral de 100 a 300 mg/dia, mantida se a ansiedade melhorar. Se não vem, ou não melhorou, o caminho da esquerda é o diagnóstico diferencial: tratar o transtorno primário ou considerar TCC, ISRS ou IRSN e o especialista em saúde mental.
Reproduzido de Stute e Lozza-Fiacco, 2022 [45], Figura 1 (em inglês, legenda traduzida). Artigo de acesso aberto, licença CC BY 4.0.
Não negligencie sintoma de humor na perimenopausa. É uma fase de muita fragilidade.
Estradiol transdérmico trata a depressão da perimenopausa?
Trata, na perimenopausa. Em dois ensaios pequenos, randomizados e controlados por placebo, o estradiol transdérmico teve efeito antidepressivo: resposta em 80% contra 22% do placebo em três semanas, com ou sem fogachos, no de Schmidt [16], e remissão em 68% contra 20% com 100 mcg por 12 semanas no de Soares [17]. Na pós-menopausa, os ensaios foram negativos ou inconclusivos (Tabela 2).
Tabela 2. Ensaios randomizados de terapia hormonal na mulher deprimida, na peri e na pós-menopausa (todos duplo-cegos e controlados por placebo).
| Estudo | População (n) | Intervenção | Desfecho | Principal achado |
|---|---|---|---|---|
| Schmidt et al., 2000 [16] | Depressão relacionada à perimenopausa (31) | Estradiol transdérmico, seguido de AMP | HDRS, CES-D | Estradiol melhorou significativamente os sintomas depressivos |
| Soares et al., 2001 [17] | Depressão relacionada à perimenopausa (45) | Estradiol transdérmico | MADRS | Estradiol melhorou significativamente os sintomas depressivos |
| Rudolph et al., 2004 | Pós-menopáusicas com sintomas depressivos leves a moderados (129) | Valerato de estradiol oral com dienogeste | HDRS | Melhora da HDRS com o tratamento combinado; abandono alto nos dois grupos |
| Morrison et al., 2004 | Pós-menopáusicas com transtorno depressivo (57) | Estradiol transdérmico, seguido de AMP | HDRS, CES-D | Sem diferença: tratamento e placebo melhoraram |
| Joffe et al., 2011 | Peri e pós-menopáusicas com sintomas depressivos, fogachos e insônia (72) | Estradiol transdérmico ou zolpidem | MADRS, BDI, PSQI | Sem diferença no humor entre os tratamentos e o placebo |
Adaptado de Maki et al., 2018 [5]. AMP: acetato de medroxiprogesterona; HDRS: escala de Hamilton; MADRS: escala de Montgomery-Åsberg; CES-D e BDI: escalas de sintomas depressivos; PSQI: índice de qualidade do sono de Pittsburgh. O n é o registrado na diretriz; no artigo original, Schmidt randomizou 34 mulheres e Soares, 50.
Remissão da depressão perimenopáusica com estradiol transdérmico 100 mcg por 12 semanas, contra 20% no placebo [17].
A diretriz resume o conjunto assim: o estrogênio tem efeito antidepressivo de magnitude semelhante à dos antidepressivos clássicos na perimenopáusica deprimida, com ou sem sintomas vasomotores; é ineficaz como tratamento da depressão na pós-menopausa; pode melhorar o humor e o bem-estar da perimenopáusica não deprimida; pode potencializar a resposta ao antidepressivo; e não tem aprovação para tratar transtorno do humor [5]. A posição europeia da EMAS chega à mesma conclusão, peri sim e pós não, sobretudo na mulher com sintomas vasomotores [18]. É uma janela de oportunidade para o humor, como existe para o osso e para o coração.
Prevenção: um ensaio, e ainda não recomendação
Gordon e colaboradores randomizaram 172 mulheres eutímicas na transição ou no início da pós-menopausa para estradiol transdérmico 0,1 mg/dia com progesterona micronizada 200 mg por 12 dias a cada três meses, ou placebo. Em 12 meses, sintomas depressivos clinicamente significativos apareceram em 17,3% do grupo tratado e em 32,3% do placebo [19]. A diretriz, porém, considera a evidência insuficiente para recomendar estrogênio para prevenir depressão na mulher assintomática [5]. E progesterona a cada três meses é desenho de ensaio, não proteção endometrial para a prática.
E o progestagênio?
Os ensaios de humor usaram quase sempre estrogênio isolado, e os dados com progestagênio são escassos e inconclusivos [5]. Na metanálise de Londero, com ensaios randomizados na pós-menopausa, a adição do progestagênio ao estrogênio não aumentou os sintomas depressivos [20]. Na prática, o livro do HORMOFEM recomenda ajustar tipo, dose e via quando a paciente relata piora de humor, e prefere a progesterona micronizada, associada a menos efeitos adversos do que os progestagênios mais androgênicos [2].
A retirada também é gatilho
Em mulheres com depressão perimenopáusica prévia, já sem sintomas sob estradiol, a troca cega por placebo trouxe de volta os sintomas depressivos, enquanto as que seguiram no estradiol continuaram bem, com fogachos e níveis hormonais semelhantes nos dois grupos [21]. Suspender a terapia hormonal de quem já teve depressão perimenopáusica pede retirada acompanhada.
Como eu conduzo
A EMAS organiza o mesmo raciocínio por gravidade, com reavaliação em três a quatro semanas (Tabela 3) [18].
Tabela 3. Algoritmo da EMAS para o episódio depressivo na peri e na pós-menopausa.
| Situação | Conduta | Quem conduz |
|---|---|---|
| Todo episódio, leve, moderado ou grave | Aconselhamento e psicoeducação; decisão compartilhada | Médico da atenção primária |
| Episódio leve | Espera vigilante ou intervenção de baixa intensidade por 2 semanas; se persistir ou piorar, psicoterapia ou farmacoterapia, incluindo terapia hormonal | Psicoterapeuta ou médico da atenção primária |
| Episódio moderado | Psicoterapia ou farmacoterapia, incluindo terapia hormonal | Psicoterapeuta ou médico da atenção primária |
| Episódio grave | Psicoterapia e farmacoterapia | Especialista em saúde mental |
| Todos, depois de iniciar | Monitorar uma vez por semana e reavaliar em 3 a 4 semanas | Quem iniciou o tratamento |
| Melhora maior que 50% | Manter o tratamento; monitorar a cada 2 a 4 semanas e, a partir do 3º mês, a intervalos maiores que 4 semanas | Psicoterapeuta ou médico da atenção primária |
| Melhora menor que 50% | Ajustar o tratamento, monitorar a cada 1 a 2 semanas e reavaliar | Especialista em saúde mental |
Adaptado de Stute et al., 2020 [18], Figura 2.
O algoritmo de tratamento da transição, do bloqueio da ovulação à terapia hormonal, está em Perimenopausa: como reconhecer e tratar cada fase da transição.
Ansiedade e insônia na transição: fogacho noturno ou insônia primária?
Queixas de sono aparecem em 40% a 60% das mulheres na menopausa [22]. O padrão que ouço no consultório tem três formas: dificuldade de iniciar o sono ("minha cabeça não desliga"), despertares noturnos e o despertar precoce ("acordo às três, quatro da manhã e não durmo mais"). Não é só falta de progesterona. Na revisão sistemática de Haufe, a queda de estradiol e de progesterona contribui para o distúrbio do sono, e o tratamento com um ou outro, no momento certo, melhora a qualidade do sono [23].
Figura 5. Ações diretas e indiretas do estradiol e da progesterona no sono. No sistema nervoso central, os receptores hormonais, a alopregnanolona no receptor GABA-A e o estímulo ao centro respiratório; indiretamente, a serotonina, a dopamina e a neurocinina B dos sintomas vasomotores. Na periferia, a progesterona relaxa as vias aéreas e reduz o risco de distúrbio respiratório do sono.
Fonte: Jacobsen L. Hormofem: terapia hormonal feminina. 4ª ed. São Paulo: Ed. do Autor; 2025. ISBN 978-65-01-71472-1 [2]. Ilustração do livro (Figura 4.6 da 7ª edição, no prelo), adaptada de Haufe et al., 2022 [23].
O fogacho noturno acorda a mulher, e experimentos com agonista de GnRH mostram que os sintomas vasomotores causam a dificuldade de dormir [5]. Mas eles não explicam tudo [2], e a insônia que persiste sem fogacho tem outra conduta. Por isso a pergunta "você acorda com calor ou acorda e depois sente calor?" vale mais do que qualquer exame.
Tabela 4. Diagnóstico diferencial da insônia na transição menopausal.
| Quadro | Pista na história | Primeiro passo |
|---|---|---|
| Despertar por fogacho ou suor noturno | Acorda com calor, suor, troca de roupa; sintomas vasomotores também de dia | Tratar os sintomas vasomotores; terapia hormonal melhora o sono de quem tem fogacho |
| Insônia da flutuação, perimenopausa inicial | Ciclos presentes, sono pior na fase pré-menstrual, sem hipoestrogenismo | Progesterona micronizada oral à noite |
| Insônia crônica | Dificuldade de iniciar ou manter o sono sem relação com fogacho; ruminação e medo da noite | TCC para insônia |
| Apneia obstrutiva do sono | Ronco, pausas observadas, sonolência diurna, cefaleia matinal, ganho de peso | Polissonografia |
| Depressão ou ansiedade | Anedonia, ruminação, despertar precoce, sintoma diurno persistente | PHQ-9 e tratamento do humor |
| Síndrome das pernas inquietas | Desconforto nas pernas ao deitar, alívio com movimento | Avaliação específica antes de culpar o hormônio |
Fontes da tabela: [22, 24, 25, 5, 2].
O que tratar primeiro
O primeiro passo de qualquer tratamento, em qualquer mulher, é fazê-la dormir. Sem sono, nenhum outro sintoma melhora de verdade. Mas fazer dormir não é dar hipnótico. A TCC para insônia é a primeira linha: no ensaio MsFLASH, feito por telefone em peri e pós-menopáusicas com fogachos, 70% do grupo da TCC estavam fora da faixa de insônia em oito semanas, contra 24% do controle, e 84% contra 43% em 24 semanas [24]. A metanálise de Bruyneel, de 2026, com 17 ensaios na insônia crônica da peri e da pós-menopausa, chegou ao mesmo lugar: as medidas não farmacológicas, com a TCC à frente, melhoraram a qualidade do sono e a gravidade da insônia, enquanto os medicamentos melhoraram só a qualidade percebida, e nenhum tratamento aumentou o tempo total de sono [40]. Ioga e outras técnicas que reduzem a hiperexcitação também se saíram bem [40], e na minha prática o treino entra na base, porque exercício melhora o sono. Hipnótico fica para depois, pelo risco de sonolência e dependência [2]. O fluxo de Baker e colaboradores junta avaliação, diferencial e tratamento numa página (Figura 6) [46].
Figura 6. Avaliação e conduta na insônia da transição menopausal. Leia as quatro caixas: a avaliação (história e diário do sono, com pergunta sobre fogachos e suor noturno, e rastreio de apneia e de movimentos das pernas); as comorbidades que imitam ou somam à insônia, como humor, ansiedade e apneia; a terapia hormonal para o sono interrompido por fogacho, sem contraindicação; e as opções sem medicamento, com a TCC para insônia como primeira linha. Entre as não hormonais, ISRS e IRSN em dose baixa e gabapentina; hipnótico com cautela e por pouco tempo. Note os dois alertas: suspender a terapia hormonal ou o ISRS de forma abrupta traz o fogacho de volta, e com ele a insônia.
Reproduzido de Baker et al., 2018 [46], Figura 4 (em inglês, legenda traduzida). Artigo de acesso aberto, licença CC BY-NC 3.0.
A terapia hormonal melhora o sono de quem tem sintomas vasomotores. Na metanálise de Cintron, com sete ensaios e 15.468 mulheres, a melhora foi clara nas mulheres com fogachos (diferença média padronizada de -0,54) e ausente nas que não tinham fogachos [22]. A de Pan, com 15 ensaios, acrescenta o regime: a terapia hormonal melhorou o sono autorrelatado, mas não a polissonografia; a via transdérmica rendeu mais que a oral (diferença média padronizada de -0,35 contra -0,10), e estrogênio com progesterona melhorou o sono, enquanto o estrogênio isolado não [44].
A apneia não pode passar. No Wisconsin Sleep Cohort, a pós-menopausa se associou a 2,6 vezes mais chance de cinco ou mais eventos de apneia e hipopneia por hora, e a 3,5 vezes mais chance de 15 ou mais, ajustado para idade e peso [25]. Ronco e sonolência diurna numa mulher que "dorme mal desde a menopausa" pedem polissonografia antes de qualquer hormônio.
Progesterona micronizada no sono: o que sustenta e o que não sustenta
Na metanálise de Nolan, com nove ensaios e 388 participantes, quase todas pós-menopáusicas, a progesterona micronizada melhorou parâmetros da polissonografia, como o tempo total de sono e a latência; na análise agrupada, só a latência atingiu significância, e os desfechos autorrelatados melhoraram na maioria dos ensaios [26]. Na perimenopausa, o ensaio canadense de Prior testou 300 mg ao deitar em 189 mulheres por três meses: o escore de fogachos não diferiu do placebo, mas as mulheres perceberam menos suor noturno e melhor qualidade de sono, sem aumento de depressão; o estudo teve poder insuficiente [27].
Figura 7. Ensaio de Prior: mudança percebida após três meses de progesterona micronizada oral 300 mg ao deitar (azul) ou placebo (preto), em escala de -5 a +5. Olhe o quadro de baixo, à direita, qualidade do sono: a mediana da progesterona fica em +2, a do placebo em zero (p = 0,005). Nos três quadros do fluxo menstrual (previsibilidade, dias de sangramento e volume), não houve diferença.
Fonte: Prior JC et al., Sci Rep, 2023 [27], Figura 4 (em inglês, legenda traduzida). Artigo de acesso aberto, licença CC BY 4.0.
Na minha prática, a perimenopáusica saudável, sem patologia estrogênica, sem necessidade de contracepção e com distúrbio do sono é a candidata clássica à progesterona micronizada cíclica de fase lútea, em geral 200 mg à noite, do 14º ao 27º dia [2]. Prior usa 300 mg; eu prefiro 200, porque quanto maior a dose, maior o risco de efeito adverso. Na paciente sem hipoestrogenismo, a progesterona costuma devolver o sono; quando o estradiol já falta, é o estradiol que devolve.
Figura 8. Neuroesteroides após progesterona oral e vaginal. Com 200 mg por via oral, a alopregnanolona sobe acima da própria progesterona e cai em poucas horas; com 400 mg por via vaginal, ela quase não se forma. O efeito sedativo depende da via oral.
Fonte: Jacobsen L. Hormofem: terapia hormonal feminina. 4ª ed. São Paulo: Ed. do Autor; 2025. ISBN 978-65-01-71472-1 [2]. Ilustração do livro (Figura 2.11 da 7ª edição, no prelo), adaptada de de Lignières et al., 1995 [28].
Três detalhes decidem o resultado. Primeiro, a via: o efeito no sono é da via oral, porque a mucosa vaginal não tem as enzimas que formam a alopregnanolona [28, 2]. Segundo, a variação individual: a paciente que fica sonolenta no dia seguinte forma alopregnanolona em excesso, e o livro estima em 5% a 10% as mulheres que não toleram a progesterona [2]. Terceiro, a indicação: progesterona não é medicamento para dormir. Ela entra pelo conjunto, com sono, sintomas vasomotores, ansiedade e endométrio, e não como hipnótico.
Contraceptivo hormonal piora o humor?
A pergunta ganhou força com dois estudos dinamarqueses de registro. No primeiro, Skovlund e colaboradores acompanharam 1.061.997 mulheres de 15 a 34 anos sem história psiquiátrica. Comparadas às não usuárias, as usuárias de combinado oral tiveram risco relativo de 1,23 para primeiro uso de antidepressivo; pílula só de progestagênio, 1,34; anel vaginal, 1,6; adesivo, 2,0; SIU de levonorgestrel, 1,4. Nas adolescentes, o risco chegou a 1,8 com o combinado e 2,2 com a pílula de progestagênio, e o pico ocorreu seis meses após o início [11]. No segundo, com quase meio milhão de mulheres, o risco relativo foi de 1,97 para tentativa de suicídio e 3,08 para suicídio, com pico dois meses após o início [29].
O estudo de Johansson, no UK Biobank, tentou corrigir o viés de quem abandona a pílula pelo humor. Em 264.557 mulheres, os dois primeiros anos de contraceptivo oral se associaram a mais depressão (HR 1,71); depois disso o risco quase desapareceu, exceto em quem começou na adolescência (HR 1,18 ao longo da vida), e a análise de 7.354 pares de irmãs reforçou a leitura causal [41].
A metanálise de Kellock, de 2026, com 14 estudos e mais de 2,4 milhões de mulheres, encontrou associação do contraceptivo oral com diagnóstico de depressão (RR 1,31; Figura 9) e com início de antidepressivo (RR 1,25), e uma diferença estatisticamente significativa, mas clinicamente pequena, nos escores de sintomas (diferença média padronizada de 0,12) [30]. A revisão de escopo de Poirier encontrou associação pequena, maior com métodos só de progestagênio, e propõe dois mecanismos: redução da alopregnanolona e desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal [31].
Figura 9. Metanálise de Kellock: risco relativo de diagnóstico de depressão em usuárias de contraceptivo oral, em cinco estudos observacionais. Olhe o losango embaixo: RR 1,31 (IC 95% 1,07 a 1,61), com heterogeneidade muito alta (I² de 94%). Os estudos discordam no tamanho: o menor efeito é o do registro dinamarquês de Skovlund (1,10), e o maior, o do UK Biobank de Johansson (1,79).
Reproduzido de Kellock et al., 2026 [30], Figura 1 (em inglês, legenda traduzida). Artigo de acesso aberto, licença CC BY 4.0.
Onde esses estudos param
O único ensaio randomizado relevante, o de Lundin, comparou um combinado de estradiol com nomegestrol a placebo em 202 mulheres saudáveis. O combinado aumentou pouco a ansiedade, a irritabilidade e a labilidade fora do período pré-menstrual, melhorou o humor deprimido no pré-menstrual, e a proporção de piora clinicamente relevante não diferiu (24,1% contra 17,0%); a piora se concentrou nas mulheres com experiência adversa prévia com contraceptivo [32]. É o retrato da sensibilidade individual: um subgrupo sofre, a maioria não.
Daí a minha conduta. Depressão não contraindica nenhum método: os critérios de elegibilidade americanos colocam todos os métodos hormonais na categoria 1 para transtornos depressivos [33]. Mas, se a paciente começou um contraceptivo hormonal e voltou com desânimo, anedonia ou tristeza, eu retiro e troco, qualquer que seja o método, inclusive o SIU de levonorgestrel. Acredite na paciente. E, no combinado, evito a pausa de sete dias, que é ela própria uma flutuação e pode trazer alteração de humor.
Quando é psiquiatria, e não hormônio?
Sempre que o quadro for grave, persistente ou perigoso. O ginecologista que trata humor com hormônio precisa saber rastrear, porque o hormônio não substitui o tratamento da depressão maior. A diretriz recomenda instrumentos validados, como o PHQ-9, e lembra que o diferencial inclui depressão maior e subsindrômica, transtorno de ajustamento, luto, depressão bipolar e causas clínicas [5]. A FIGO, em 2026, foi além: o PHQ-9 deve fazer parte da rotina da consulta da meia-idade, sobretudo na mulher com fogachos intensos ou depressão prévia [39].
A bipolaridade merece atenção especial. Oscilação de humor é comum na transição, e é a história psiquiátrica que a separa do transtorno bipolar [5]. Em mulheres do espectro bipolar, a transição tardia e o início da pós-menopausa trouxeram escores cerca de 10% mais altos tanto de depressão quanto de mania do que a transição inicial [34]. Antidepressivo em monoterapia numa bipolar não diagnosticada pode virar o quadro, e por isso essa decisão é do psiquiatra.
Também mudam a conduta: sintoma que persiste com a paciente bem bloqueada ou bem estrogenizada, episódios fora das janelas hormonais, abuso de álcool ou hipnóticos, sintomas psicóticos e falha de antidepressivo em dose adequada.
Trabalho conjunto com o psiquiatra
Não dá para negar a importância dos antidepressivos na vida de algumas mulheres. Nem toda alteração de humor se resolve com bloqueio ou estradiol; às vezes é a piora de uma doença que já existia. A divisão é clara:
- O psiquiatra conduz o diagnóstico psiquiátrico, o antidepressivo, o estabilizador de humor e a psicoterapia.
- O ginecologista identifica o estágio reprodutivo, trata fogachos e sono, escolhe a contracepção, decide se o estradiol entra e informa o colega sobre cada mudança hormonal, porque início e retirada de hormônio mexem no humor.
A diretriz reconhece que antidepressivos como ISRS e IRSN tratam a depressão e também melhoram queixas da menopausa, como os fogachos, e que a terapia com estrogênio pode potencializar a resposta ao antidepressivo [5]. O tratamento hormonal pode ajudar o colega psiquiatra; ele não compete com ele.
O que não tem evidência?
- Dosar hormônio para diagnosticar depressão ou ansiedade: estradiol e FSH flutuam demais para decidir; o diagnóstico é clínico, com escala validada [5].
- Estrogênio para prevenir depressão na mulher assintomática: um ensaio positivo, ainda insuficiente para recomendação [19, 5].
- Estradiol para tratar depressão na pós-menopausa tardia: os ensaios foram negativos [5, 18].
- Progesterona como tratamento da TDPM ou da depressão: a evidência não sustenta progesterona nem progestagênios nos transtornos pré-menstruais [35], e na mulher sensível ela pode piorar o quadro.
- Testosterona para humor ou bem-estar: o consenso global não encontrou efeito sobre bem-estar nem sobre humor deprimido [36]. Numa coorte retrospectiva de 920 mulheres de uma clínica de menopausa, acrescentar testosterona não melhorou o humor além do estradiol (queda do escore de 48,5% com testosterona e de 45,4% sem ela, p = 0,47), num estudo sem grupo controle [42]; o tema está em Testosterona em mulheres: o que os estudos realmente mostram.
- Fitoterápicos, suplementos e terapias complementares: a diretriz considera a evidência insuficiente para recomendar qualquer um deles na depressão da perimenopausa [5]; a EMAS reconhece o uso amplo e pede base mais forte [18], e a FIGO considera inconclusivos os dados de ômega 3, vitamina D, B6, B12 e folato [39].
Em resumo
A mulher vulnerável reage à variação do estradiol e da progesterona, não ao seu nível, e quem adoece numa janela tende a adoecer na seguinte. Na perimenopausa, o estradiol transdérmico tem efeito antidepressivo; na pós-menopausa, não tem. A insônia da transição pede diferencial antes de hormônio, e a TCC para insônia é a primeira linha. O contraceptivo hormonal tem associação pequena com depressão, maior em adolescentes e no início do uso, e a queixa da paciente basta para trocar o método. Ideação suicida, depressão maior e bipolaridade trazem o psiquiatra para o centro do caso, e o melhor resultado vem dos dois trabalhando juntos.
O que muda no consultório
- 1Pergunte pelo humor em toda consulta de transição e use o PHQ-9, com pergunta direta sobre ideação suicida.
- 2Antes de tratar humor com hormônio, defina o estágio pela pergunta menstrual e pesquise depressão prévia, SPM e pós-parto.
- 3Na perimenopausa com fogachos e humor alterado, considere o estradiol transdérmico; no quadro moderado a grave, associe o antidepressivo e encaminhe.
- 4Na insônia, separe fogacho noturno, insônia crônica, apneia e depressão; ofereça TCC para insônia e peça polissonografia diante de ronco e sonolência.
- 5Na perimenopáusica sem hipoestrogenismo e com sono ruim, a progesterona micronizada oral à noite; quando o estradiol já falta, o estradiol devolve o sono.
- 6Se a paciente piorou do humor depois de iniciar um contraceptivo hormonal, troque o método, inclusive o SIU de levonorgestrel.
- 7Ao suspender a terapia hormonal de quem já teve depressão perimenopáusica, faça retirada acompanhada.
Perguntas frequentes
Hormônio causa ansiedade e depressão?
Em parte das mulheres, a variação hormonal funciona como gatilho. Estradiol e progesterona modulam serotonina, dopamina e GABA, e a mulher sensível reage à mudança, não ao nível. Por isso o risco se concentra na fase lútea, no pós-parto, na perimenopausa e na menopausa cirúrgica.
Existe exame de sangue para saber se a depressão é hormonal?
Não. Estradiol e FSH oscilam demais na transição para decidir alguma coisa. O diagnóstico combina o estágio reprodutivo, pela história menstrual, a avaliação dos sintomas e uma escala validada, como o PHQ-9.
Estradiol funciona como antidepressivo?
Na perimenopausa, sim. Em dois ensaios randomizados, o estradiol transdérmico teve remissão ou resposta de 68% a 80%, contra 20% a 22% do placebo. Na pós-menopausa, os ensaios foram negativos, e o estradiol não tem aprovação para tratar transtorno do humor.
Terapia hormonal substitui o antidepressivo?
Não na depressão maior. Antidepressivo e psicoterapia seguem como primeira linha. O estradiol pode tratar a depressão leve a moderada da perimenopáusica, sobretudo com fogachos, e pode potencializar a resposta ao antidepressivo.
Progesterona ajuda a dormir?
A progesterona micronizada oral forma alopregnanolona, que age no receptor GABA-A e tem efeito sedativo. Em ensaios, melhorou parâmetros de sono, sobretudo a latência. A via vaginal não tem esse efeito, e a progesterona não deve ser prescrita como hipnótico.
Fogacho noturno e insônia são a mesma coisa?
Não. O fogacho acorda a mulher, e a terapia hormonal melhora o sono de quem tem sintomas vasomotores, mas não o de quem não tem. A insônia sem fogacho pede TCC para insônia, e ronco com sonolência diurna pede investigação de apneia.
Anticoncepcional causa depressão?
Estudos dinamarqueses de registro mostraram associação pequena, maior em adolescentes e nos primeiros meses de uso, mas associação não prova causa. Num ensaio randomizado, a piora clinicamente relevante não diferiu do placebo, e se concentrou em quem já tinha tido experiência ruim. Se a paciente piorou, troca-se o método.
Quando encaminhar ao psiquiatra?
Diante de ideação suicida, depressão maior com prejuízo funcional, suspeita de bipolaridade, sintomas psicóticos ou falha de antidepressivo em dose adequada. A ideação suicida pede avaliação no mesmo dia, antes de qualquer ajuste hormonal.
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Como citar este artigo
Jacobsen L. Ansiedade, insônia e humor: o papel dos hormônios ao longo do ciclo e da transição. Blog Científico HORMOFEM [Internet]. 2026 nov 8. Disponível em: https://hormofem.com.br/blog/ansiedade-insonia-humor-hormonios/
Dr. Leonardo Jacobsen
Ginecologia e Obstetrícia · CRM/SC 20930 · RQE 17351
Ginecologista, professor e pesquisador em endocrinologia feminina. Fundador da Escola HORMOFEM e autor do livro Terapia Hormonal Feminina.
Conteúdo educativo destinado a profissionais de saúde. Não substitui a avaliação individual nem estabelece conduta para um caso específico.
