Ciclo menstrual: a fisiologia hormonal que todo prescritor precisa dominar

Como o eixo hipotálamo-hipófise-ovário comanda o ciclo?

O eixo responde ao ritmo, não à quantidade. No núcleo arqueado do hipotálamo, neurônios que expressam kisspeptina, neurocinina B e dinorfina (os neurônios KNDy) geram os pulsos de GnRH que chegam à hipófise pelo sistema porta, e a kisspeptina é também uma das vias pelas quais o estradiol modula esse gerador de pulsos ^[1]. Cada pulso de GnRH produz um pulso de LH e, acoplado a ele, de FSH ^[2].

A frequência desses pulsos muda ao longo do ciclo. Com coletas a cada 10 minutos em 51 ciclos ovulatórios, Filicori mostrou o intervalo entre pulsos de LH caindo de 94 minutos no início da fase folicular para 71 minutos no fim dela, e subindo de 103 para 216 minutos ao longo da fase lútea ^[2], numa desaceleração que acompanha o tempo de exposição à progesterona ^[13]. Pulsos rápidos favorecem o LH; pulsos lentos favorecem o FSH. É assim que um único hormônio hipotalâmico comanda duas gonadotrofinas.

A prova de que o ritmo é a mensagem veio de macacas com lesão hipotalâmica. GnRH em pulsos de hora em hora restaurou a secreção de gonadotrofinas; a mesma substância em infusão contínua não restaurou e, nas que já respondiam, provocou dessensibilização da hipófise ^[3]. É o que o agonista de GnRH faz na clínica. Como explico na primeira aula da pós-graduação, com estímulo contínuo o receptor de GnRH entra em down regulation, e a hipófise para de secretar LH e FSH até o ritmo pulsátil voltar.

Do ovário voltam os sinais que regulam o eixo. O estradiol e a progesterona fazem retroalimentação negativa no hipotálamo e na hipófise; as inibinas, produzidas pelos folículos e pelo corpo lúteo, freiam seletivamente o FSH. A inibina B tem pico no início da fase folicular e cai depois; a inibina A sobe na ovulação e atinge o máximo no meio da fase lútea ^[4]. A exceção à regra do feedback negativo é o estradiol alto e sustentado do fim da fase folicular, que inverte o sinal e dispara o pico de LH.

O que acontece na fase folicular?

Recrutamento: a onda começa antes da menstruação

Quando o corpo lúteo do ciclo anterior regride, estradiol, progesterona e inibina A caem, e o FSH sobe. Essa elevação intercíclica do FSH, no fim da fase lútea e no começo da menstruação, resgata uma coorte de folículos antrais pequenos que já vinham crescendo sem depender de gonadotrofina ^{[6, 7]}. O folículo que vai ovular neste mês começou a crescer muito antes do primeiro dia do ciclo; o ciclo só decide quem chega ao fim.

O modelo de coorte única deu lugar ao de ondas: duas ou três por ciclo, e em algumas mulheres um dominante surge numa onda anovulatória antes da ovulatória ^[6]. Na Tabela 1, veja quando cada onda nasce: várias, na fase lútea. Isso explica por que um progestagênio pode bloquear a ovulação sem impedir que folículos cresçam.

Tabela 1. Ondas de crescimento folicular entre duas ovulações, no ultrassom transvaginal seriado. Cada onda recruta de 4 a 14 folículos de 4 a 5 mm ou mais e é precedida por uma elevação do FSH; em quase um quarto dos ciclos, 1 ou 2 dominantes crescem e regridem antes do folículo que ovula.

Adaptado de Baerwald et al., 2012 ^[6].

Seleção e dominância: quem sobra quando o FSH cai

No meio da fase folicular, o estradiol e a inibina B produzidos pela coorte reduzem o FSH. Os folículos menos sensíveis entram em atresia. Sobrevive o que tem mais receptores de FSH e mais aromatase, e que adquire receptores de LH nas células da granulosa, o que o torna capaz de seguir crescendo com menos FSH ^[8]. A dominância é uma questão de sensibilidade: o folículo dominante é o que continua respondendo quando o estímulo diminui.

O hormônio antimülleriano (AMH) participa desse filtro. Produzido pela granulosa dos folículos pré-antrais e antrais pequenos, ele reduz a sensibilidade ao FSH e a expressão de aromatase, e cai à medida que o folículo é selecionado e passa a produzir estradiol ^[7]. Por isso o AMH reflete o tamanho do grupo de folículos em crescimento, e não a fase do ciclo.

A teoria das duas células e duas gonadotrofinas

O estradiol do folículo é feito a quatro mãos. O LH age na teca, que produz androgênio; o FSH age na granulosa, que o aromatiza. A teca converte colesterol em androstenediona e testosterona, que se difundem para a granulosa, onde a aromatase induzida pelo FSH as transforma em estrona e estradiol ^{[5, 8]}. A divisão de trabalho é obrigatória: só a teca expressa a CYP17, indispensável para fazer androgênio, e só a granulosa expressa o receptor de FSH ^[8].

Na vida reprodutiva, cerca de 95% do estradiol circulante vem do ovário; o restante vem sobretudo da aromatização no tecido adiposo ^[5]. Sem androgênio da teca, não há substrato para o estradiol, e os androgênios agem nos próprios folículos, que expressam receptor de androgênio em todas as fases de crescimento ^[7]; é parte do papel fisiológico da testosterona na mulher. No outro extremo, quando o LH predomina e o ovário tem excesso de folículos pequenos, como na SOP, a teca produz androgênio demais e o AMH alto atrapalha a seleção do dominante ^[7].

Como o pico de LH dispara a ovulação?

O folículo dominante leva o estradiol de 20 a 80 pg/mL no início da fase folicular para 300 a 400 pg/mL no pico pré-ovulatório, nos valores de referência que uso no livro ^[5]. Quando esse estradiol se mantém alto por tempo suficiente, a retroalimentação vira positiva. No estudo de Hoff, com coletas a cada 2 horas em cinco mulheres, o pico de LH começava de forma abrupta, coincidia com o estradiol máximo, vinha 12 horas depois do início de uma subida rápida da progesterona e durava em média 48 horas ^[11]. A pequena elevação de progesterona antes da ovulação faz parte do gatilho, e não é defeito do ciclo.

O pico de LH retoma a meiose do oócito, inicia a luteinização da granulosa e desencadeia a ruptura do folículo. A ovulação, porém, não é imediata. No estudo multicêntrico da OMS, que examinou o ovário por laparotomia, a ovulação ocorreu entre 24 e 56 horas após a primeira elevação significativa do LH e entre 8 e 40 horas após o pico, com medianas de 32 e 16,5 horas ^[12].

24 a 56 h

É por isso que, na prática, eu considero o dia seguinte ao teste urinário de LH positivo como o dia da ovulação. O teste mostra que o pico começou; a ovulação vem depois. Em 283 ciclos com ovulação documentada por ultrassom seriado, ela veio em média menos de um dia após o pico urinário de LH, mas o LH errou a data para antes em cerca de 10% dos ciclos e para depois em 23% ^[33]. O teste de LH estima a ovulação; o ultrassom a documenta.

O que o corpo lúteo faz na fase lútea?

Depois da ovulação, o folículo rompido vira corpo lúteo. É a única glândula que se forma do zero todos os meses: em menos de um dia, a estrutura rota se transforma num órgão de cerca de 4 cm, intensamente vascularizado, que passa a ser a glândula esteroidogênica mais ativa do corpo da mulher ^[5]. As células luteínicas acumulam colesterol, daí a cor amarelada.

O corpo lúteo sintetiza em média 25 mg de progesterona por dia, contra 0,1 a 0,5 mg de estradiol ^[5]. Como o estradiol se mede em picogramas e a progesterona em nanogramas, mil vezes maiores, o gráfico clássico do ciclo engana o olho: postos na mesma unidade, o estradiol quase desaparece ao lado da progesterona.

O corpo lúteo também produz estradiol, e não por acaso. O estradiol induz a expressão do receptor de progesterona, e por isso volta a subir na fase lútea, para 100 a 200 pg/mL na fase mesolútea ^[5]. A progesterona, por sua vez, reduz o receptor de estrogênio e ativa a 17β-HSD tipo 2, que inativa o estradiol em estrona. Esse jogo de receptores é a base de toda a terapia hormonal que ensino: sem estrogênio, a progesterona não tem onde agir; com progesterona, o estímulo estrogênico sobre o endométrio diminui ^[5].

A progesterona é secretada em pulsos

A progesterona da fase lútea sai em pulsos, acompanhando os pulsos de LH. Filicori dosou LH a cada 10 minutos por 24 horas em 15 voluntárias na fase lútea e, em seis, também a progesterona. No início da fase lútea a secreção era estável; nas fases média e tardia, a progesterona oscilou de 2,3 a 40,1 ng/mL, muitas vezes em questão de minutos ^[13]. Para os próprios autores, dosagens únicas nessas fases não refletem a função do corpo lúteo ^[13].

Quanto dura o corpo lúteo

O corpo lúteo depende do estímulo do LH, e o hCG age no mesmo receptor. Se há gravidez, o hCG do embrião resgata o corpo lúteo, que sustenta a gestação por 6 a 8 semanas, até a placenta assumir; se não há, ele regride em 12 a 14 dias e vem a menstruação ^[14]. Enquanto ele vive, a progesterona desacelera os pulsos de LH ^[2] e ajuda a impedir um novo dominante antes da hora.

A janela de implantação

Sob progesterona, o endométrio para de proliferar, as glândulas passam a secretar e o estroma se diferencia ^[15]. Em 189 gestações acompanhadas com dosagens urinárias diárias, o hCG apareceu entre 6 e 12 dias após a ovulação, e 84% das gestações que passaram de seis semanas implantaram no 8º, 9º ou 10º dia; o risco de perda precoce subiu com a implantação tardia, chegando a 82% quando ela ocorreu depois do 11º dia ^[16].

Como o endométrio muda em cada fase, e por que menstrua?

O endométrio é o espelho do ovário. Na fase proliferativa, o estradiol faz crescer glândulas, estroma e vasos da camada funcional e induz o receptor de progesterona. Na fase secretora, a progesterona transforma esse tecido: as glândulas secretam, as artérias espiraladas se desenvolvem e o estroma inicia a decidualização ^[15]. Na mulher, a decidualização começa a cada ciclo, com ou sem embrião, e é ela que torna o endométrio dependente da progesterona ^{[15, 17]}.

Sem gravidez, o corpo lúteo regride, e a queda da progesterona dispara a menstruação. A retirada de progesterona ativa uma cascata inflamatória local, com prostaglandinas, citocinas, constrição das artérias espiraladas, hipóxia focal e metaloproteinases que degradam a matriz; a camada funcional se desprende e o endométrio se repara a partir da camada basal em poucos dias ^{[15, 17]}. Menstruação é um evento de retirada hormonal, e o mesmo raciocínio explica o sangramento na pausa da pílula e depois do teste com progestagênio.

O que é menstruação normal tem definição. A FIGO revisou em 2018 os parâmetros de frequência, regularidade, duração e volume, e abandonou termos como menorragia e oligomenorreia ^[18].

Tabela 2. Parâmetros do sangramento menstrual normal na vida reprodutiva.

Adaptado de Munro et al., 2018 ^[18].

O que é variação normal do ciclo?

A fase lútea é a parte estável do ciclo; a folicular é a que varia. Em 612.613 ciclos ovulatórios registrados num aplicativo, a duração média foi de 29,3 dias, com fase folicular de 16,9 dias (IC 95% de 10 a 30) e fase lútea de 12,4 dias (IC 95% de 7 a 17); entre os 25 e os 45 anos, o ciclo encurtou 0,18 dia por ano, quase todo pela fase folicular ^[19]. O estudo é da empresa do aplicativo, mas o padrão repete o dos estudos prospectivos.

No Apple Women's Health Study (165.668 ciclos), o ciclo encurtou com a idade até os 50 anos, variou cerca de 45% mais abaixo dos 20 e entre os 45 e os 49 do que entre os 35 e os 39, e foi 1,5 dia mais longo com IMC de 40 ou mais ^[36]. Idade e peso entram na leitura do ciclo.

No estudo de Fehring, com 1.060 ciclos de 141 mulheres de ciclos regulares e ovulação marcada pelo LH urinário, a duração média foi de 28,9 dias, 95% dos ciclos ficaram entre 22 e 36 dias, e 42,5% das mulheres tiveram variação maior que 7 dias entre os próprios ciclos; a fase folicular respondeu pela maior parte dessa variação ^[20].

25%

Fase lútea curta

Em 327 fases lúteas, Lenton e colaboradores encontraram média normal de 14,1 dias (desvio padrão de 1,4) e fase lútea curta em 5,2% dos ciclos ^[21]. No BioCycle, com 259 mulheres de ciclos regulares, 8,9% dos ciclos ovulatórios tiveram fase lútea menor que 10 dias e 8,4% tiveram progesterona mesolútea de 5 ng/mL ou menos; só 4,3% preencheram os dois critérios ^[32]. A ASRM, na opinião de comitê de 2026, define a deficiência de fase lútea como diagnóstico clínico, com fase lútea de 10 dias ou menos; reconhece que ela aparece também em mulheres férteis com ciclos normais e que não se provou causa independente de infertilidade nem de perda gestacional de repetição ^[22].

Ciclos anovulatórios

Menstruar não prova que houve ovulação. Nos primeiros anos após a menarca, ciclos longos e irregulares são esperados, e a ACOG considera normal, na adolescência, o intervalo de 21 a 45 dias ^[23]. No seguimento de Apter e Vihko, metade dos ciclos só passou a ser ovulatória de 1 a 4,5 anos após a menarca, mais tarde quanto mais tardia a menarca ^[34]. A diretriz internacional de SOP de 2023 aceita irregularidade no primeiro ano; de 1 a 3 anos após a menarca, irregular é o ciclo com menos de 21 ou mais de 45 dias; depois, menos de 21 ou mais de 35 dias ^[35]. Na vida adulta, a anovulação esporádica também acontece. No HUNT3, estudo populacional norueguês, 37% das mulheres com ciclos de duração normal ficaram abaixo do limiar de ovulação numa progesterona de fase lútea estimada ^[24].

A FIGO trata a ovulação como um espectro, da falha ocasional em quem menstrua com regularidade à anovulação com amenorreia (Figura 6) ^[37].

Na perimenopausa, a variação vira regra. Hale e colaboradores descreveram os eventos LOOP, em que um novo folículo é recrutado ainda na fase lútea e produz uma segunda subida de estradiol, com progesterona lútea mais baixa e ciclos curtos ou longos ^[25]. O STRAW+10 usa justamente a diferença persistente de 7 dias ou mais entre ciclos consecutivos para marcar a transição inicial ^[26]. O que esses ciclos fazem com o humor está no artigo sobre TDPM e perimenopausa. Com dosagens diárias, o SWAN mostrou que o ciclo sem atividade lútea sangra quando o estrogênio que subiu volta a cair (Tabela 3) ^[39].

Tabela 3. Ciclos sem atividade lútea na transição menopausal, no estudo de dosagens hormonais diárias do SWAN, e o sangramento esperado em cada um.

Adaptado de Allshouse et al., 2018 ^[39].

Corpo lúteo fraco: o problema começou antes

Um corpo lúteo inadequado costuma ser marcador de um problema antes ou durante a ovulação. Para Duncan, quando o corpo lúteo produz pouca progesterona, em geral há um problema no crescimento ou na liberação do oócito, e é para aí que o tratamento deve olhar ^[14]. A ASRM associa a deficiência lútea a condições como amenorreia hipotalâmica, transtorno alimentar, exercício excessivo, perda de peso, estresse, hiperprolactinemia, doença tireoidiana, SOP, endometriose, obesidade e envelhecimento ovariano ^[22]. Na anovulação franca, a classificação da FIGO de 2022 organiza as causas pelo mesmo eixo deste artigo: hipotálamo, hipófise, ovário e, em categoria própria, SOP (o acrônimo HyPO-P) ^[37]. Em cada andar, o segundo nível aponta o mecanismo (Figura 7).

Na minha prática, isso define a ordem. Primeiro eu procuro e trato a causa, olhando o ovário como um todo; só se nada aparece, ou se a fase lútea segue curta com a causa corrigida, faço um teste terapêutico com progesterona de fase lútea. Aqui a ASRM é mais restritiva: sem causa identificada, considera o tratamento empírico e em geral não recomendado, e afirma não haver evidência de benefício da progesterona na deficiência lútea ^[22].

Quando dosar o quê? Por que a progesterona do "dia 21" depende do ciclo?

Exame hormonal de quem menstrua é a foto de um filme. Sem o dia do ciclo, a foto não diz nada.

O estradiol vai de 30 a 350 pg/mL dentro do mesmo ciclo normal (Figura 8) ^[5]. O valor só tem sentido ao lado do dia do ciclo e da pergunta clínica.

Para avaliar o eixo e a reserva, peço FSH e estradiol do 3º ao 5º dia, quando se esperam FSH abaixo de 10 mUI/mL e estradiol entre 20 e 80 pg/mL ^[5]. A ASRM pede o FSH basal sempre com o estradiol, porque um estradiol alto nessa fase pode suprimir o FSH e mascarar uma reserva diminuída ^[10]. Para investigar excesso de estradiol, a coleta tem de pegar o pico pré-ovulatório, o que exige rastrear a ovulação ^[5]. E deixo um recado de aula: estradiol acima de 400 pg/mL, mesmo no pico, é produção acima do esperado. É leitura minha, apoiada no teto da faixa do livro (20 a 400 pg/mL), não corte validado ^[5].

A progesterona e o mito do dia 21

O "dia 21" nasceu de um ciclo de 28 dias com ovulação no 14º. O alvo não é o dia 21; é a fase mesolútea, cerca de 7 dias após a ovulação: a ASRM situa o pico da progesterona entre 6 e 8 dias depois dela ^{[5, 22]}. Como a fase lútea varia pouco e a folicular varia muito ^{[19, 20]}, a forma prática de achar esse dia sem rastrear a ovulação é contar para trás: cerca de 7 dias antes da menstruação esperada. Num ciclo de 35 dias, isso cai perto do 28º dia; num de 24, perto do 17º. Mesmo em ciclos regulares, a ovulação pode ser imprevisível ^[27]. A Figura 9 mostra o porquê: entre ciclos curtos e longos, a fase folicular mais que dobra e a lútea quase não se move ^[19].

Progesterona acima de 3 ng/mL confirma que houve ovulação ^{[5, 22]}. O que ela não faz é medir a qualidade do corpo lúteo. Há um consenso informal de que 10 ng/mL ou mais no meio da fase lútea indica função preservada, mas, em ciclos ovulatórios, valores abaixo de 10 ng/mL aparecem em 31,3% das vezes ^[22], dado que vem do BioCycle ^[32]. A soma de três dosagens entre o 5º e o 9º dia da fase lútea (corte de 30 ng/mL) não foi validada ^[22]. Nenhum valor isolado de progesterona define deficiência lútea.

Tabela 4. O que dosar, quando colher e o que esperar na mulher que menstrua.

Adaptado de Jacobsen, 2025 ^[5]; ASRM, 2020 ^[10]; ASRM, 2026 ^[22].

É opinião minha, registrada no livro, e não critério de diretriz ^[5].

Como a contracepção e a terapia hormonal interferem no eixo?

A pergunta é sempre em que ponto do eixo o hormônio prescrito age.

Contraceptivo combinado

O combinado age no centro: reduz o GnRH e suprime FSH e LH, e sem gonadotrofina não há recrutamento, dominância nem ovulação ^[28]. Quem faz o bloqueio ovulatório é o progestagênio. O estrogênio estabiliza o endométrio, reduz o escape e soma supressão do FSH; por isso existem métodos só de progestagênio, e não só de estrogênio ^[5]. O estrogênio por via oral aumenta ainda a SHBG e reduz a testosterona livre ^[5], o que ajuda na mulher com acne e SOP e pode atrapalhar a que se queixa de libido.

A pausa tem fisiologia própria. Nos dias sem hormônio, folículos voltam a crescer, e um atraso no reinício da cartela aumenta o risco de ovulação de escape ^[29]. Na minha prática, prefiro o uso contínuo ou estendido: a pausa mensal foi criada para imitar a menstruação, não por benefício à saúde. Na revisão Cochrane de 12 ensaios, o uso estendido teve eficácia e segurança semelhantes às do cíclico, com menos cefaleia, inchaço e dor menstrual ^[38]. E a consequência diagnóstica é direta: em usuária de combinado, o FSH não serve para diagnosticar menopausa ^{[5, 30]}.

Progestagênio isolado

Em dose anovulatória, o progestagênio age sobretudo sobre o pico de LH. O desogestrel 75 mcg, por exemplo, inibiu a ovulação de forma significativamente mais consistente que o levonorgestrel 30 mcg em ensaio randomizado ^[31]. Na aula de progesterona, ensino duas consequências. O bloqueio com dienogeste ou desogestrel não provoca menopausa: o estradiol fica em nível de fase folicular e só perde o pico. E, na mulher bloqueada que entra na falência ovariana, o FSH sobe mesmo com o progestagênio, e fogacho, piora do sono e do humor avisam que falta estradiol. Sob bloqueio, a clínica mostra a menopausa antes do calendário.

SIU de levonorgestrel e agonista de GnRH

O SIU de levonorgestrel tem efeito fundamentalmente local, com concentração no endométrio muito maior que no plasma ^[5]. Controla o endométrio, mas não silencia o eixo nem substitui um bloqueio. O agonista de GnRH, no extremo oposto, é a aplicação clínica do experimento com GnRH contínuo: dessensibiliza a hipófise e silencia o ovário ^[3].

Terapia hormonal

A terapia hormonal da menopausa usa estradiol em dose de reposição, e essa dose raramente suprime a ovulação ou altera o muco cervical: terapia hormonal não é contracepção ^[5]. Na perimenopausa, ele se soma a um ovário que ainda ovula; por isso, no algoritmo que ensino, a transição inicial com ciclos presentes pede progesterona cíclica ou bloqueio, e o estradiol fica para a fase tardia ^[5].

Quando a conduta muda?

• Ciclos fora de 24 a 38 dias, variação acima do esperado para a idade ou amenorreia ^[18]. Antes de chamar de variação normal, exclua gravidez e procure a causa em cada andar do eixo: hipotálamo, hipófise, ovário ou SOP ^[37].
• Fluxo por mais de 8 dias, sangramento intermenstrual ou volume que atrapalha a vida. É sangramento uterino anormal e pede investigação pela PALM-COEIN ^[18].
• Fase lútea de 10 dias ou menos em quem tenta engravidar ou tem perda de repetição. Documente a ovulação, conte os dias e trate a causa antes de repor progesterona ^[22].
• Mulher acima dos 40 com ciclos encurtando ou variando 7 dias ou mais. Pense em transição menopausal; o padrão menstrual posiciona melhor do que um FSH isolado ^[26].
• Sintomas de hipoestrogenismo sob bloqueio com progestagênio. É hora de pensar em falência ovariana e de rever a necessidade de estradiol.

Em resumo

O ciclo é um diálogo entre hipotálamo, hipófise e ovário, regido pelo ritmo do GnRH. O folículo dominante faz estradiol com teca e granulosa e dispara o pico de LH; o corpo lúteo vive 12 a 14 dias, e sua morte faz a mulher menstruar. Como a fase lútea varia pouco, a progesterona se dosa 7 dias após a ovulação, não no dia 21, e nunca se lê sozinha. Quem domina essa fisiologia deixa de prescrever por protocolo e passa a prescrever por raciocínio.