Implantes hormonais (pellets): o que a evidência diz sobre estradiol, testosterona e gestrinona

O que são os implantes hormonais?

Os implantes subcutâneos são depósitos de hormônio inseridos com trocarte, sob anestesia local, em geral na região glútea ou na parte inferior do abdome. O uso de pellets de estradiol e testosterona para sintomas do climatério é descrito desde o fim dos anos 1940 ^[1], muito antes do gel e do adesivo. Não são novidade nem modismo, e isso não os torna automaticamente seguros: tempo de uso não substitui estudo bem feito.

Existem dois tipos, com farmacocinéticas diferentes ^[2]:

• Pellets (absorvíveis): hormônio cristalino comprimido num pequeno cilindro que se dissolve por completo. Liberam mais no início e menos depois, duram de quatro a oito meses e não podem ser retirados ^[3].
• Implantes de silicone (não absorvíveis): tubos que liberam o hormônio de forma mais constante, sem o pico inicial, por cerca de 12 meses, e podem ser removidos, embora a retirada exija técnica ^[2].

No Brasil não há pellet industrializado com registro vigente; o que se usa é manipulado ^[2]. Três substâncias concentram a discussão, e elas não estão no mesmo patamar de evidência: o estradiol, que tem o maior volume de estudos de farmacocinética; a testosterona, com poucos ensaios randomizados pequenos e muitos estudos observacionais; e a gestrinona, uma progestina androgênica cuja via de implante ainda não tem farmacocinética publicada ^[4].

Como é a farmacocinética: pico, platô e queda

O formato da curva depende do tipo de implante antes de depender do hormônio ^[2].

Estradiol

Num ensaio randomizado, dois pellets de 25 mg levaram o estradiol a 179 pg/mL em 24 horas; com uma semana, o nível estava em 113 pg/mL e ficou relativamente constante por 24 semanas, enquanto no grupo do adesivo de 0,1 mg os níveis variaram muito no mesmo período ^[5]. A supressão do FSH foi maior com o pellet ^[5].

O estudo brasileiro CLARA repetiu a pergunta com espectrometria de massa: em 20 mulheres histerectomizadas, um implante de 25 mg elevou o estradiol de 31,6 pg/mL para um pico de 113,6 pg/mL em 24 horas e 105,2 pg/mL na primeira semana, manteve cerca de 80 pg/mL até a semana 20 e ainda estava em 59,9 pg/mL na semana 24, acima do basal, com queda de FSH e LH e redução dos sintomas desde a quarta semana, sem evento adverso grave ^[6]. O estudo dosou o estradiol depois de hidrólise enzimática, o que pode superestimar os valores em comparação com os estudos antigos feitos por imunoensaio ^[2]. Além da curva, o estudo mediu a resposta dos sintomas, resumida na Tabela 1.

Tabela 1. Estudo CLARA: o que o implante de 25 mg entregou em 24 semanas, em 20 mulheres histerectomizadas, sem grupo controle.

Adaptado de Malavasi et al., 2026 ^[6].

Os estudos menores apontam na mesma direção. No mexicano, com 15 histerectomizadas, o implante de 25 mg manteve o estradiol na faixa folicular inicial pelas 24 semanas, com relação estradiol/estrona pré-menopáusica e sem necessidade de retirada ^[7]. No inglês, com 12 mulheres, a mesma dose manteve o estradiol na faixa folicular por 28 a 35 semanas, com alívio excelente em 10 delas; os autores sugeriram o pellet de 25 mg como dose inicial ^[8].

A dose muda tudo. Com 100 mg, o estradiol sobe por dois meses, passa de 140 pg/mL e só volta perto de 50 pg/mL depois de nove meses ^[3]. Numa auditoria australiana de 114 mulheres tratadas com pellets de 50 mg, a mediana estimada para o estradiol voltar ao basal foi de 311 dias, enquanto o intervalo mediano entre implantes foi de 223,5 dias ^[9]. Em outras palavras, muitas receberam o pellet seguinte antes de o anterior acabar.

311 dias

Testosterona

Com a testosterona o pico é mais marcado. Em 12 pós-menopáusicas que receberam um pellet de 100 mg, a testosterona total passou de 23,9 ng/dL antes do implante para 190,8 ng/dL em quatro semanas (de 83 a 368) e caiu para 74,9 ng/dL na semana 16 ^[10]. Na rotina da mesma clínica, com doses calculadas pelo peso (de 55 a 240 mg), a média quatro semanas depois da inserção foi de 299 ng/dL em 154 mulheres, e ainda estava em 171 ng/dL quando os sintomas voltavam ^[10]. A mesma dose produziu diferença de mais de quatro vezes entre as mulheres, com coeficiente de variação de 41,9%, e a dosagem seriada numa paciente mostrou variação circadiana de 25% ^[10]. Na revisão que publicamos em 2025, chamamos isso de paradoxo farmacocinético dos pellets: liberação prolongada, ao custo de picos iniciais suprafisiológicos e grande variabilidade entre mulheres ^[11]. A Figura 5 compara o pellet com as outras formulações de testosterona.

Acúmulo e taquifilaxia

Se o reimplante entra antes de o pellet anterior acabar, os níveis se somam. A taquifilaxia é o nome dado ao retorno dos sintomas da menopausa com estradiol ainda alto, que leva a paciente a pedir um novo implante cada vez mais cedo ^[12]. Num serviço de Londres, 38 das 1.388 mulheres em uso de implantes (3%) tinham estradiol acima de 1.750 pmol/L (cerca de 477 pg/mL); 15 delas tinham começado o implante por síndrome pré-menstrual, e havia no grupo alta frequência de menopausa cirúrgica e de história de depressão ^[12]. Relatos da mesma época descreveram sintomas de deficiência estrogênica em mulheres com estradiol suprafisiológico ^[13].

O ensaio de Pearce mostra o último ponto com clareza. Quarenta mulheres que voltavam ao serviço pedindo novo implante receberam, de forma cega, estradiol ou placebo; em dois meses, não houve diferença nos sintomas psicológicos, embora o estradiol do grupo ativo tenha subido. Quase todas já chegavam com estradiol na faixa pré-menopáusica, e quase metade preenchia critério para transtorno psiquiátrico ^[15]. Antes de reimplantar por sintoma, é preciso dosar e procurar a causa não hormonal.

O que a evidência mostra para cada hormônio?

Tabela 2. Implantes hormonais: o que existe de evidência para cada substância.

Estradiol: o pellet com mais dado histórico

O estradiol do pellet é o mesmo 17β-estradiol do gel, do adesivo e do comprimido. A pergunta que o implante precisa responder é farmacocinética, e ela tem resposta. Num ensaio randomizado de um ano com 25, 50 e 75 mg, a densidade óssea aumentou em proporção ao estradiol sérico; as medianas foram de 327, 358 e 518 pmol/L (cerca de 89, 98 e 141 pg/mL), e nenhuma mulher com estradiol acima de 300 pmol/L (cerca de 82 pg/mL) perdeu osso na coluna ou no colo do fêmur ^[16].

A dose maior compensa? Um ensaio randomizado duplo-cego responde que não. Quarenta e quatro mulheres histerectomizadas e ooforectomizadas receberam pellet de 25 ou de 50 mg: o de 50 mg deixou o estradiol mais alto a partir do quarto mês, mas o controle dos sintomas e sua duração foram iguais, 5,6 meses com 25 mg e 5,9 meses com 50 mg ^[34]. Os autores concluíram que 25 mg deve ser a escolha para a mulher com densidade óssea normal ^[34]. Na revisão que publicamos sobre pellets de estradiol, a dose de 25 mg alcançou níveis médios de 50 a 70 pg/mL, controlou os sintomas vasomotores e aumentou a densidade mineral óssea; sangramento, taquifilaxia e níveis suprafisiológicos se concentraram nas doses excessivas, no reimplante precoce e na falta de proteção endometrial ^[17]. A Figura 7 reúne os estudos dessa revisão.

Num serviço inglês de menopausa, 119 mulheres em uso de implantes por sintomas refratários à terapia hormonal convencional relataram bom controle dos sintomas e alta satisfação ^[21]. A via faz sentido para quem não consegue manter o uso diário, para a menopausa cirúrgica e para quem não absorve bem pela pele ^[17], um grupo maior do que se imagina: numa clínica inglesa com 1.508 usuárias de estradiol transdérmico, uma em cada quatro mulheres na maior dose licenciada tinha estradiol abaixo de 200 pmol/L (cerca de 54 pg/mL) ^[35].

Na minha prática, uso 15 ou 25 mg. Não uso 50, 75 nem 100 mg. A mulher mais velha, pouco sintomática, começa com 15 mg; a jovem, com insuficiência ovariana prematura ou menopausa precoce e muito sintomática, começa com 25 mg, e muitas vezes reduzo para 15 mg no implante seguinte. Na insuficiência ovariana prematura, o pellet de estradiol com testosterona e o SIU-LNG para o endométrio é uma das estratégias que mais uso, porque essa mulher precisa de níveis mais altos por muitos anos.

Testosterona: poucos ensaios pequenos e muitos observacionais

Os ensaios randomizados com pellet de testosterona são poucos, pequenos e antigos, e não concordam entre si. O mais citado é o de Davis e colaboradores, de 1995: 34 pós-menopáusicas receberam estradiol 50 mg isolado ou estradiol 50 mg com testosterona 50 mg, a cada três meses, por dois anos ^[18]. A densidade óssea aumentou nos dois grupos, mais no grupo com testosterona (corpo total, coluna e trocânter), e a função sexual melhorou nos dois, mais com testosterona em atividade, satisfação, prazer e orgasmo; colesterol total e LDL caíram nos dois grupos, e a massa magra só aumentou com testosterona ^[18]. Era um ensaio pequeno e simples-cego, com estradiol 50 mg a cada três meses, esquema bem acima do que uso hoje. Doze anos antes, um ensaio escocês com 40 mulheres com queda do desejo comparou estradiol 50 mg isolado com estradiol 50 mg e testosterona 100 mg, e não encontrou diferença entre os grupos: o interesse sexual melhorou nos dois ^[36].

Entre os dois, uma série australiana de 1984 com estradiol 40 mg e testosterona 100 mg em 17 mulheres mostrou melhora da libido e do cansaço, testosterona máxima cerca de três vezes o normal no primeiro mês e lipídios sem alteração significativa ^[22]. Um estudo controlado por placebo, com 55 mulheres, mostrou alívio dos sintomas com implantes de estradiol e testosterona e ausência de alívio com placebo ^[14].

O que veio depois é, quase todo, observacional. Numa base de dados do Reino Unido, 2.103 usuárias de testosterona (72,2% por implante) foram comparadas com 6.309 controles: não houve diferença em doença cerebrovascular, doença isquêmica do coração, câncer de mama, tromboembolismo, diabetes ou hepatite aguda, e os eventos androgênicos foram mais frequentes (risco relativo de 1,55; IC 95% 1,21 a 1,97) ^[23]. A coorte de uma clínica americana relatou 11 casos de câncer de mama invasivo, contra 18 esperados para a idade ^[24]. Mas a comparação foi com um registro populacional, e não com um grupo controle, e o ACOG apontou outros dois limites: parte dos pellets levava anastrozol (62% deles no quinto ano) e a análise incluiu só 407 das 1.267 mulheres que começaram ^[37]. É sinal para gerar hipótese, não prova de proteção ^[11].

O problema raramente é a via. É a indicação, a dose e quem acompanha.

As diretrizes seguem a evidência dos ensaios transdérmicos. O Consenso Global de 2019 não recomenda preparações que levem a concentrações suprafisiológicas, implantes incluídos, e suas recomendações não se aplicam a eles ^[25]; a ISSWSH lembra que implantes não permitem titular a dose ^[26]. Os dados de segurança da metanálise que sustenta o consenso valem para doses fisiológicas transdérmicas ^[27]. O ACOG, em 2023, foi mais direto: pela falta de dados de segurança e pela impossibilidade de retirar o pellet, recomenda outras preparações de testosterona ^[37]. A Menopause Society inclui os pellets entre as vias não padronizadas dos hormônios manipulados ^[38].

Minha posição é o caminho do meio, entre a proibição e a dose farmacológica como regra, e está desenvolvida no artigo Testosterona em mulheres: o que os estudos realmente mostram. Na prática, o implante de testosterona fica para menos de 5% das mulheres que acompanho. Antes dele, sempre faço teste terapêutico com gel, conduta também proposta por autores que estudam a segurança cardiovascular dos implantes ^[28]. Uso no máximo 100 mg por implante, e a paciente assina consentimento sabendo que o primeiro mês costuma ficar acima da faixa feminina. Não indico implante de testosterona para quem depende profissionalmente da voz, nem dose suprafisiológica para quem tem história de transtorno bipolar ou outro transtorno psiquiátrico relevante. Há relato de uma mulher de 58 anos internada com ansiedade intensa, delírio persecutório e agitação atribuídos ao uso prolongado de pellets de testosterona ^[39]; é um caso isolado, sem prova de causa, mas coerente com essa cautela.

Gestrinona: molécula conhecida, implante sem farmacocinética publicada

A gestrinona é uma progestina androgênica derivada da 19-nortestosterona, com quatro décadas de uso em endometriose por via oral; age sobretudo como antigonadotrófica e, pela ação androgênica direta e pela queda da SHBG, tem uma assinatura previsível: acne, seborreia, aumento de pelos, queda de HDL e, em exposições altas, alteração de voz ^[4]. O implante não é novidade na história do fármaco: no programa contraceptivo dos anos 1970, cápsulas de silicone foram comparadas com levonorgestrel, e o estudo foi interrompido antes do previsto por relatos de hirsutismo e de elevação de transaminases ^{[4, 19]}.

O que falta é a farmacocinética do pellet. Não há estudo publicado com curva de liberação e níveis séricos da gestrinona em pellet; o primeiro ensaio randomizado, controlado por placebo, com pellet bioabsorvível associado ao SIU-LNG em dor pélvica da endometriose, tem segurança como desfecho primário e vai caracterizar essa curva ^[20]. Na revisão que publiquei sobre a molécula, a conclusão sobre o implante é a mesma: os efeitos de doses mais altas e das formulações de implante ainda precisam ser investigados ^[4].

Na minha prática, a gestrinona em implante entra para bloqueio em endometriose e adenomiose, sobretudo em mulheres que já falharam ou não toleraram outras progestinas, e sempre com vigilância de pele, pelos, voz e perfil lipídico. Fora da indicação, ela tem sido usada com promessa estética e anabólica, por via oral ou implante; num pequeno estudo transversal brasileiro, publicado em periódico não indexado, 63,3% das mulheres que a usaram com esse objetivo relataram efeitos adversos, sobretudo acne, queda de cabelo, alterações menstruais e aumento do clitóris ^[4]. A gestrinona não é um medicamento estético. E em implante, na pós-menopausa, eu recomendo a quem não tem grande experiência com a via que não use.

Quais são os riscos reais?

Níveis suprafisiológicos

O risco mais bem documentado é o nível acima da faixa fisiológica, e ele depende da dose. Num estudo americano que comparou 384 mulheres com pellets manipulados (quase todos de estradiol com testosterona) a 155 em terapia hormonal aprovada, o pico médio de estradiol foi de 237,7 contra 93,5 pg/mL, e o de testosterona, de 194,0 contra 15,6 ng/dL; quatro mulheres passaram de 1.000 pg/mL de estradiol e nove, de 400 ng/dL de testosterona ^[29]. Os efeitos adversos foram mais frequentes no grupo dos pellets (57,6% contra 14,8%) ^[29]. Esse é o retrato da dose sem régua, e não da via bem conduzida.

Endométrio

No mesmo estudo, 55,3% das mulheres com útero em uso de pellets tiveram ao menos um episódio de sangramento anormal, contra 15,2% na terapia aprovada, e 20,3% acabaram histerectomizadas, contra 6,3% ^[29].

55,3%

O endométrio é protegível. Com pellet de 25 mg e noretisterona oral de 1 mg em esquema contínuo, a espessura endometrial mediana ficou em 4 mm por um ano, só duas mulheres saíram por sangramento e as amostras foram atróficas ou secretoras, com um único caso de endométrio proliferativo ^[30]. Com implantes de estradiol e SIU-LNG, 72% das mulheres não tinham sangramento nem escape nos três meses finais do primeiro ano ^[31]. Na minha prática, o SIU-LNG é a proteção preferida em quem usa pellet de estradiol e tem útero; a progestina oral é a alternativa. E a proteção não termina quando o pellet para: como o estradiol pode levar perto de um ano para voltar ao basal, a progestina continua depois do último implante ^[9].

Androgenização

Na base britânica, o excesso de eventos androgênicos com testosterona foi real ^[23]. Acne e aumento de pelos são os efeitos esperados; alteração de voz é rara, mas é o efeito que mais pesa em quem vive da voz ^[11]. O risco cresce com a dose e com as associações: testosterona somada a gestrinona, a oxandrolona ou a outras substâncias com finalidade estética é o cenário em que a androgenização aparece, e é o uso que combato. A gestrinona também aumenta a testosterona livre ao reduzir a SHBG, de modo que a androgenização pode aparecer com testosterona total normal ^[4].

Complicações do procedimento

As complicações locais são raras. Num registro retrospectivo com mais de 1,2 milhão de inserções em 376.254 pacientes, 85% delas em mulheres, a taxa global de complicações foi menor que 1%, e a mais comum foi a extrusão do pellet, abaixo de 1% nas mulheres e de 3% nos homens ^[32]. É um registro de uma rede de clínicas, sem grupo comparador e assinado pelo fundador da empresa que fornece os pellets; serve para dimensionar a raridade da complicação local, não para comparar vias.

O que dizem as diretrizes e a regulação no Brasil?

Tabela 3. Posição de diretrizes e órgãos reguladores sobre os implantes hormonais.

Em outubro de 2024, a ANVISA chegou a proibir a comercialização de qualquer pellet hormonal; em novembro, a resolução foi revista para proibir só a venda e a propaganda de implantes com finalidade estética, mantendo as indicações clínicas ^[33]. A mensagem regulatória converge com a clínica: o implante tem lugar como terapia hormonal com indicação, e não tem lugar como produto de estética ou de desempenho.

Quem é candidata e quem não é?

A indicação vem primeiro e a via, depois.

Pode ser candidata ^{[11, 17, 21]}:

• A mulher com indicação de terapia hormonal que não absorve bem pela pele ou não mantém o uso diário.
• A menopausa cirúrgica e, sobretudo, a insuficiência ovariana prematura, que precisa de níveis mais altos por muitos anos.
• A mulher com sintomas refratários à terapia hormonal convencional bem conduzida.
• Para testosterona, a mulher com resposta comprovada ao gel e indicação clínica, que entende e aceita o pico do primeiro mês.

Não é candidata:

• Quem procura efeito estético, ganho de massa ou desempenho ^[33].
• Quem tem contraindicação à terapia hormonal, como câncer de mama hormônio-sensível em relação ao estradiol.
• Quem depende profissionalmente da voz, para testosterona.
• Quem tem transtorno bipolar ou outro transtorno psiquiátrico relevante, para doses suprafisiológicas de testosterona.
• A mulher com útero que não fará proteção endometrial adequada ^[29].
• Quem não fará as dosagens de seguimento.

Na endometriose, minha preferência é evitar vias que fazem pico, como a oral e o pellet de estradiol, e usar gel ou adesivo, que permitem ajustar a dose para cima e para baixo. Quem faz pellet nessas pacientes precisa de experiência para manejar o sangramento e a recidiva que um depósito impossível de retirar pode provocar.

Como acompanhar com dosagem

As diretrizes de terapia hormonal não pedem dosagem de rotina, mas o implante é a exceção: é a via em que a dosagem decide o reimplante ^[2]. Dose sempre no mesmo laboratório e pelo mesmo método, porque espectrometria de massa e imunoensaio não são intercambiáveis ^[6].

Estradiol. Dosagem basal e, sobretudo, dosagem antes de qualquer reimplante; uma medida no primeiro mês ajuda a conhecer o pico daquela mulher. Só reimplanto com estradiol abaixo de 40 a 50 pg/mL. É convenção de trabalho que adotamos na SOBRAPEM, não alvo validado em ensaio. Se a paciente tem sintomas com estradiol acima disso, não reimplanto: oriento, investigo causas não hormonais (tireoide, ferro, sono, humor), faço a ponte com gel de estradiol de 1 mg ou adesivo e repito a dosagem em 30 dias. Quando o nível cai, reimplanto com dose menor; se a taquifilaxia se repete, troco de via. Seguindo essa regra, não tenho visto taquifilaxia, e a curva das pacientes fica entre 40 e 100 pg/mL: o mesmo estradiol fisiológico do gel bem ajustado, só que por outra via. O fluxograma da Figura 9, que uso na aula, resume essa decisão.

A dosagem como trava de reimplante não é invenção recente. Um serviço inglês adotou como política não reimplantar, mesmo com sintomas, se o estradiol passasse de 400 pmol/L (cerca de 109 pg/mL). Em onze anos, 275 mulheres receberam 759 pellets de 50 mg, e o estradiol não subiu de forma progressiva com o número de implantes; o intervalo entre eles ficou em cerca de 10 a 12 meses ^[40]. O limiar que uso é mais baixo porque a dose também é.

Testosterona. Testosterona total antes de começar, nova dosagem no primeiro mês para conhecer o pico e outra antes do reimplante. A revisão que publicamos propõe ainda hematócrito e função hepática na linha de base, entre três e seis meses e a cada reinserção, e adiar o reimplante se a testosterona continuar suprafisiológica, se o hematócrito passar de 48 a 50% ou se houver efeito androgênico relevante ^[11]. Na dose que uso, a policitemia parece incomum: numa série de 31 mulheres com 220 inserções de 75 ou 100 mg, o hematócrito não mudou, ninguém precisou de sangria e a testosterona de vale ficou perto de 68 ng/dL ^[41]. É série retrospectiva e pequena; a dosagem continua.

Gestrinona. Sem curva publicada, o acompanhamento é clínico e laboratorial: pele, pelos, voz, padrão de sangramento, HDL e enzimas hepáticas ^{[4, 19]}.

Quando a conduta muda?

• Estradiol alto com sintomas: é taquifilaxia até prova em contrário; não reimplante, faça a ponte com outra via e investigue causas não hormonais ^{[12, 15]}.
• Sangramento sob pellet de estradiol: confira a proteção endometrial e o nível de estradiol, e investigue o endométrio como em qualquer sangramento na pós-menopausa ^[29].
• Testosterona persistentemente acima da faixa feminina, hematócrito alto ou androgenização: adie o reimplante e reveja a dose ^[11].
• Alteração de voz: suspenda a testosterona e não reimplante.
• Paciente que chega com implantes trocados a cada três ou quatro meses: dose antes de qualquer decisão; o mais provável é acúmulo, não deficiência ^[9].
• Pedido de implante para estética ou desempenho: não há indicação.

Em resumo

Os implantes hormonais não são proibidos por natureza nem inofensivos por tradição. O pellet de estradiol de 25 mg tem farmacocinética conhecida, com pico curto e platô na faixa folicular por cinco a oito meses; doses maiores e reimplantes precoces explicam a maior parte do acúmulo, da taquifilaxia e do sangramento. A testosterona em pellet tem poucos ensaios, pequenos e discordantes, e pico suprafisiológico no primeiro mês; por isso entra em poucas mulheres, depois do gel e com no máximo 100 mg. A gestrinona em pellet ainda espera sua curva de farmacocinética. Indicação clínica, dose baixa, proteção do endométrio e dosagem antes de cada reimplante separam a terapia hormonal por implante do seu mau uso.