Progesterona ou progestina: o que cada uma faz e quando usar

Progesterona, progestina ou progestagênio: qual a diferença?

Progestagênio é a classe. Pertence a ela toda substância que se liga ao receptor de progesterona e transforma o endométrio proliferativo, estimulado por estrogênio, em endométrio secretor ^[1]. Dentro da classe há uma molécula natural, idêntica à do corpo lúteo, a progesterona, e várias sintéticas, as progestinas. Quando escrevo progesterona, falo só da molécula isomolecular, que na prática é a progesterona micronizada ^[2].

Fora da gestação, quem produz progesterona de forma sistêmica é o corpo lúteo, e só na fase lútea; na fase folicular e na menopausa, o nível fica perto de zero ^[2]. Duas propriedades fisiológicas orientam a prescrição. O receptor de progesterona depende do estradiol para ser expresso, e por isso progesterona sem estrogênio tem pouco efeito endometrial. E, uma vez ligada ao receptor, a progesterona reduz a ação do estradiol no endométrio, que é a base de toda a proteção endometrial ^[2].

As progestinas nasceram para resolver dois limites da progesterona. O primeiro é a biodisponibilidade oral baixa, de menos de 10% ^[3]. O segundo é a contracepção: nas doses usadas na clínica, a progesterona não bloqueia o pico de LH, e as progestinas bloqueiam com miligramas ou microgramas ^{[1, 2]}. Daí os dois "poderes" da classe, transformar o endométrio e inibir a ovulação. A progesterona tem o primeiro; o segundo, na prática, é das progestinas.

Como se classificam as progestinas?

Pela molécula de que derivam ^[1]. A Figura 1 resume a classificação que uso nas aulas e no livro.

• Derivadas da progesterona. A didrogesterona, uma retroprogesterona, é a mais próxima da molécula natural, seletiva para o receptor de progesterona ^{[1, 4]}.
• Pregnanos (derivados da 17-hidroxiprogesterona). Acetato de medroxiprogesterona, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona e acetato de megestrol.
• Norpregnanos (derivados da 19-norprogesterona). Acetato de nomegestrol, trimegestona, promegestona e acetato de segesterona.
• Estranos (derivados da 19-nortestosterona). Noretisterona e seu acetato, tibolona e dienogeste.
• Gonanos (derivados da 19-nortestosterona). Levonorgestrel, desogestrel (pró-fármaco do etonogestrel), gestodeno, norgestimato e gestrinona.
• Derivada da espironolactona. Drospirenona.

Entre as derivadas da 19-nortestosterona se fala em gerações. A primeira (noretisterona) e a segunda (levonorgestrel) são androgênicas; a terceira (desogestrel, etonogestrel, gestodeno) perdeu boa parte dessa força; e a quarta, o dienogeste, ficou antiandrogênica, com cerca de 40% da ação antiandrogênica da ciproterona ^{[1, 2]}.

O que muda de uma progestina para outra?

Dois eixos decidem a escolha: a potência no endométrio e a ação nos outros receptores esteroides.

Potência endometrial

King e Whitehead deram doses crescentes de cinco progestagênios orais a mulheres na pós-menopausa com endométrio preparado por estrogênio e mediram a dose que reproduzia o padrão secretor ^[5]. Tomando a noretisterona como 1, o levonorgestrel teve potência 8, o acetato de medroxiprogesterona 0,1, a didrogesterona 0,02 e a progesterona 0,002 ^[5]. É por isso que a dose terapêutica vai de 1 mg de noretisterona a 100 a 300 mg de progesterona ^[2].

0,002

Potência baixa não é ineficácia. Na dose e no tempo certos, a progesterona transforma o endométrio. O que ela não tem é margem: quando o estímulo estrogênico é grande ou o tecido resiste, a diferença de potência aparece no sangramento.

Ação nos outros receptores

Todas as moléculas ativam o receptor de progesterona; nos demais receptores, o comportamento muda muito (Figura 3).

• Androgênica. Noretisterona e levonorgestrel podem dar acne, pele oleosa e queda do HDL, e o levonorgestrel oral reduz a SHBG ^{[1, 4]}. No SIU, a exposição sistêmica é baixa, mas não zero.
• Antiandrogênica. Ciproterona é a mais forte; drospirenona, clormadinona e dienogeste vêm depois ^[1]. Útil no hiperandrogenismo; o preço pode ser libido e humor, que eu sempre pergunto a quem usa dienogeste.
• Glicocorticoide. O acetato de medroxiprogesterona ativa o receptor glicocorticoide, com retenção, ganho de peso e piora da tolerância à glicose ^{[3, 4]}. É a progestina do WHI, e essa diferença farmacológica é uma das razões pelas quais o resultado dela não se aplica à progesterona.
• Antimineralocorticoide. Progesterona e drospirenona bloqueiam o receptor de aldosterona, com efeito diurético e discretamente hipotensor ^{[1, 4]}. As androgênicas tendem ao contrário.
• Antiestrogênica no endométrio. É ação de todos: o progestagênio reduz a expressão do receptor de estrogênio, ativa a 17-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2, que converte estradiol em estrona, e a sulfotransferase, que inativa a estrona ^{[2, 4]}.

A progesterona, nesse quadro, é antimineralocorticoide, levemente antiandrogênica (compete pela 5-alfa-redutase) e sem ação glicocorticoide na clínica ^[2]. A didrogesterona é a progestina mais neutra depois dela: seletiva para o receptor de progesterona, sem efeito androgênico, glicocorticoide ou mineralocorticoide relevante, e também sem inibir a ovulação ^{[1, 4]}.

O perfil das progestinas mais usadas

• Didrogesterona. Uma dupla ligação a mais dobra a molécula e a protege da primeira passagem; por isso funciona por via oral em doses 10 a 20 vezes menores que as da progesterona ^[4]. É a troca que faço quando a paciente de risco não tolera progesterona.
• Noretisterona e acetato de noretisterona. Androgênica, potente e com um detalhe pouco lembrado: parte dela é convertida em etinilestradiol no fígado, em quantidade que cresce com a dose ^[3]. Em dose baixa protege o endométrio na terapia hormonal; em dose alta, serve por curto prazo para conter sangramento, nunca como proteção contínua.
• Levonorgestrel. Androgênica e a mais potente no endométrio entre as orais testadas por King e Whitehead ^[5]. No SIU, a liberação local garante proteção endometrial forte com exposição sistêmica baixa, o que o torna a saída quando a progesterona não dá conta.
• Acetato de medroxiprogesterona. Pregnano com ação glicocorticoide e androgênica moderada ^[1]. Ainda é muito usada fora do Brasil; na terapia hormonal, sempre que possível, prefiro a progesterona ou a didrogesterona.
• Dienogeste. Antiandrogênica, com ação anti-inflamatória e antiproliferativa no endométrio ectópico, e bloqueio eficaz da ovulação ^{[1, 2]}. É um dos pilares do tratamento clínico da endometriose; libido e humor são os efeitos que mais vigio.
• Drospirenona. Antimineralocorticoide e antiandrogênica, como uma espironolactona com ação progestacional ^[1]. Serve à mulher que retém líquido, tem acne ou alopecia androgenética, ou não tolera uma progestina androgênica; o ponto fraco é o padrão de escape.

Por que a via da progesterona muda o efeito?

Porque a progesterona oral chega ao sangue já transformada. Ela é metabolizada no intestino, por bactérias com 5-beta-redutase e pela mucosa com 5-alfa-redutase, e depois no fígado, em mais de 30 metabólitos ^[3]. O pico vem em 1 a 3 horas, a biodisponibilidade oral ficou em 8,6% da intramuscular no estudo de Simon, e com alimento a absorção dobrou, sem mudar o tempo até o pico ^{[3, 6]}. Entre mulheres, os níveis variam até cinco vezes ^[2].

Dois grupos de metabólitos explicam a clínica. Alopregnanolona e pregnanolona modulam o receptor GABA-A e dão sonolência; num estudo cruzado, a relação entre esses neuroesteroides e a progesterona no plasma foi muito maior pela via oral que pela vaginal, com níveis de progesterona semelhantes ^[7]. Em dez mulheres na pós-menopausa, 300 mg orais por 21 dias reduziram o tempo acordada durante a noite sem prejudicar a cognição no dia seguinte ^[8]. A desoxicorticosterona, mineralocorticoide potente, explica a retenção de líquido que algumas mulheres relatam, apesar de a progesterona ser diurética ^[3].

Por causa do pico sedativo, oriento tomar a progesterona oral ao deitar. Pode ser com comida; o que não convém é tomar no jantar e ficar sonolenta antes da hora de dormir.

A via vaginal faz o contrário. Evita a primeira passagem hepática e concentra o hormônio no útero, a chamada primeira passagem uterina. Em mulheres sem função ovariana preparadas para receber embriões doados, a concentração de progesterona no endométrio foi de 11,5 ng/mg de proteína com a via vaginal e de 0,3 com a intramuscular, embora o nível sérico fosse maior com a injeção ^[9]. Nas doses usuais, quase não forma alopregnanolona, e o efeito sedativo some ^[7].

A via transdérmica não chega ao endométrio. O corpo lúteo produz cerca de 25 mg de progesterona por dia, contra 0,1 a 0,5 mg de estradiol, e a pele não absorve essa massa ^[2]. Com 16, 32 ou 64 mg diários de creme do 15º ao 28º dia, nenhuma das 27 mulheres teve transformação secretora, e a progesterona salivar variou tanto que foi considerada inútil para monitorar ^[10]. As revisões sistemáticas concluem o mesmo: a progesterona transdérmica não protege o endométrio ^{[11, 12]}.

Tabela 1. O que muda com a via de administração da progesterona.

Adaptado de Kuhl, 2005 ^[3]; de Lignières et al., 1995 ^[7]; Miles et al., 1994 ^[9]; Wren et al., 2000 ^[10]; Stute et al., 2016 ^[11]; Ruan e Mueck, 2014 ^[12].

Alopregnanolona: o que ela explica sobre sono e humor?

A alopregnanolona não se liga ao receptor de progesterona. Ela age no GABA-A, o mesmo sistema dos benzodiazepínicos, e é a ponte entre progesterona, sono e ansiedade ^{[7, 13]}. A Figura 4 mostra a diferença entre as vias.

Há um outro lado. Moduladores positivos do GABA-A provocam reação paradoxal forte em 3% a 8% das pessoas expostas e moderada em até 25%, e a curva da alopregnanolona sobre o humor tem forma de U invertido: os sintomas negativos aparecem em concentrações parecidas com as da fase lútea ^[13]. É o mecanismo proposto para o transtorno disfórico pré-menstrual.

Quando usar progesterona e quando usar progestina?

Proteção endometrial na terapia hormonal

Toda mulher com útero que recebe estrogênio sistêmico precisa de progestagênio ^{[14, 29]}. A progesterona micronizada protege o endométrio em dose adequada e por 12 a 14 dias por mês: no PEPI, 200 mg por 12 dias deixaram a taxa de hiperplasia igual à do placebo em três anos, e a revisão de Stute confirmou proteção por até cinco anos com 200 mg sequenciais ^{[11, 14]}. Menos de 10 dias por mês de progestagênio deixou o risco de câncer três vezes maior ^[15]. O esquema contínuo protege mais que o sequencial, e o sequencial longo associa-se a risco maior ^[16]. Por isso uso o sequencial por até cerca de cinco anos e depois passo ao contínuo. A diretriz da IMS de 2025 chegou ao mesmo ponto: pede no mínimo 12 dias de progesterona ou didrogesterona por ciclo, dose proporcional à do estrogênio, avisa que a evidência da progesterona sequencial além de cinco anos é limitada e recomenda passar ao contínuo depois de cinco anos ou aos 54 anos, o que vier primeiro ^[29].

A dose acompanha a do estradiol (Tabela 2). A discussão completa dos estudos, inclusive do sinal das coortes francesas, está no texto sobre o teste de progesterona e o câncer de endométrio.

Tabela 2. Dose diária dos progestagênios para proteção endometrial na combinação livre com estradiol (da dose baixa à dose alta de estradiol).

Adaptado de Jacobsen, 2025 ^[2].

O limite da progesterona é a potência. Na mulher com obesidade, endometriose, adenomiose ou hiperplasia prévia, ela pode não dar conta: a paciente sangra, e o endométrio pede uma molécula mais forte. Nesses casos eu passo a uma progestina mais potente ou ao SIU de levonorgestrel, que protege o endométrio da dose ultrabaixa à alta de estradiol por até cinco anos ^[29].

A Tabela 3 reúne como as sociedades britânica e norte-americana ajustam o progestagênio diante de sangramento fora de hora e nas situações em que a proteção costuma falhar ^{[39, 40]}.

Tabela 3. Ajuste do progestagênio na terapia hormonal: sangramento e situações de risco para o endométrio.

Adaptado de Hamoda, British Menopause Society, 2021 ^[39]; Liu, 2025 ^[40].

A progesterona protege o endométrio quando a dose e o tempo estão certos. O que ela não tem é potência de sobra, e na obesidade, na endometriose e na adenomiose quem protege é a progestina.

Contracepção

Quem impede a ovulação na pílula combinada é a progestina; o estrogênio entra para estabilizar o endométrio e reduzir o escape ^{[1, 2]}. Por isso existem métodos só de progestagênio (pílula, implante, SIU, injetável) e nenhum só de estrogênio. A progesterona não serve para contracepção nas doses toleradas pela via oral ^[2]. A escolha da progestina pesa no risco trombótico, assunto da seção sobre trombose.

Endometriose e adenomiose

Aqui a progesterona falha por dois motivos. Não bloqueia o eixo, e o pico estrogênico continua a estimular os focos. E o tecido endometriótico resiste à progesterona, por alterações genéticas, epigenéticas e inflamatórias no receptor; progestinas como o dienogeste podem superar essa resistência ao aumentar a expressão do receptor e reduzir citocinas inflamatórias ^[17]. A diretriz da ESHRE recomenda progestagênios entre as opções hormonais para a dor da endometriose ^[18], e a revisão Cochrane de 2025 concluiu que os progestagênios orais provavelmente reduzem a dor e a dismenorreia em relação ao placebo, com evidência menos firme na comparação com outros bloqueios ^[37]. Uso dienogeste, drospirenona, noretisterona, SIU de levonorgestrel e, na minha prática, gestrinona, escolhendo pelo perfil de efeitos colaterais. Fora o dienogeste, a dose que trata a endometriose fica muito acima da que transforma o endométrio, com mais efeito colateral e menos estudo (Figura 5) ^[38].

Anovulação, sangramento uterino anormal e perimenopausa

Na mulher que não ovula, o endométrio prolifera sem oposição. Sem necessidade de contracepção, uso progesterona cíclica de 12 a 14 dias por ciclo; com contracepção, obesidade importante ou sangramento intenso, progestina contínua ou SIU de levonorgestrel ^[2]. Na amenorreia secundária por anovulação, como na SOP, a progesterona cíclica induz uma descamação organizada e protege o endométrio. As progestinas cíclicas também funcionam, mas algumas exigem contracepção segura durante o uso, e a progesterona não é boa opção contínua: não controla o sangramento como uma progestina e não protege de gravidez ^[2]. Na perimenopausa inicial sem doença estrogênio-dependente, a progesterona cíclica do 14º ao 27º dia regulariza o ciclo; com fluxo intenso, adenomiose, mioma ou hiperplasia, a conduta é o bloqueio com progestina, porque a progesterona não freia a flutuação do eixo ^[2]. Esse raciocínio está detalhado no texto sobre sangramento intenso na perimenopausa.

Progesterona ou progestina: o que muda na mama?

O medo veio do WHI, em que estrogênios conjugados com acetato de medroxiprogesterona aumentaram o câncer de mama invasivo, com razão de risco de 1,26 ^[19]. A pergunta é se isso vale para os outros progestagênios.

Na coorte francesa E3N, com 80.377 mulheres e oito anos de seguimento médio, o risco relativo foi 1,00 com estrogênio e progesterona, 1,16 com estrogênio e didrogesterona (sem significância) e 1,69 com estrogênio e as demais progestinas ^[20]. A revisão sistemática de Stute concluiu que estrogênio com progesterona micronizada não aumenta o risco de câncer de mama em até cinco anos, com evidência limitada de aumento depois disso ^[21]. Numa biópsia mamária randomizada, estrogênios conjugados com acetato de medroxiprogesterona elevaram muito a proliferação celular, e estradiol em gel com progesterona oral não; a diferença entre os grupos ficou no limite da significância ^[22].

Outras bases apontam na mesma direção. A metanálise de Asi, que juntou os estudos com comparação direta, achou com a progesterona risco 33% menor que com as progestinas (risco relativo 0,67), mas quase todo o peso veio da própria E3N (Figura 6) ^[30]. Numa base britânica com 43.183 casos, a razão de chances foi 0,99 com progesterona micronizada e 1,28 com progestinas ^[31]. Numa coorte nacional coreana com 153.736 usuárias, nenhuma combinação com progesterona micronizada aumentou o risco, enquanto estradiol com drospirenona, noretisterona, didrogesterona ou ciproterona aumentou ^[32].

O contraponto honesto vem da metanálise de dados individuais do Collaborative Group: entre 5 e 14 anos de uso, o risco com progesterona micronizada (risco relativo 2,05) não diferiu muito do das outras combinações, com poucas usuárias e intervalo largo; com didrogesterona, pareceu um pouco menor ^[33]. A IMS resume bem: o risco parece menor com progesterona micronizada ou didrogesterona que com as outras progestinas, e faltam dados para comparar tipos, doses e vias ^[29].

E no risco de trombose?

Na terapia hormonal, a via do estrogênio pesa mais, e o progestagênio pesa junto. No estudo de caso-controle ESTHER, progesterona micronizada e pregnanos não se associaram a trombose (razão de chances de 0,7 e 0,9), e os norpregnanos quadruplicaram o risco ^[23]. Na coorte E3N, com 80.308 mulheres, a progesterona foi neutra (0,9), pregnanos e nortestosteronas ficaram sem associação significativa, e os norpregnanos aumentaram o risco (1,8) ^[24]. Na base britânica de Vinogradova, com 80.396 casos, estradiol oral com didrogesterona teve o menor risco entre as combinações orais (razão de chances de 1,18, sem significância), e nenhuma preparação transdérmica aumentou o risco ^[34]. A Figura 7 mostra essa base inteira.

3,9

Na contracepção, a lógica é outra. A progestina isolada não aumentou o risco: na metanálise de Mantha, o risco relativo foi 1,03 para os métodos só de progestagênio, 0,90 para a pílula e 0,61 para o SIU; o injetável de depósito foi a exceção, com 2,67 ^[25]. Associada ao etinilestradiol, a progestina muda o tamanho do risco: na metanálise em rede de Stegeman, com a mesma dose de etinilestradiol (30 a 35 mcg), pílulas com gestodeno, desogestrel, ciproterona ou drospirenona tiveram risco 50% a 80% maior que as com levonorgestrel ^[26]. Vale lembrar a base: o uso de pílula combinada aumentou cerca de 3,5 vezes o risco de trombose em relação a não usar, e a dose de etinilestradiol também pesou ^[26].

Progestagênio e meningioma: o que se sabe?

É o sinal de segurança mais recente da classe, e de novo não é efeito de classe. No estudo nacional francês de Roland, com 18.061 mulheres operadas de meningioma, o acetato de ciproterona multiplicou a chance por 19; acetato de nomegestrol (4,9), acetato de clormadinona (3,9), medrogestona (3,5), acetato de medroxiprogesterona injetável (5,6) e promegestona (2,4) também aumentaram, sobretudo com uso por mais de um ano ^[35]. Progesterona oral, vaginal ou percutânea, didrogesterona e SIU de levonorgestrel não aumentaram (Figura 8) ^[35].

A metanálise de 2026 confirmou o sinal para ciproterona (razão de chances de 12,4) e medroxiprogesterona de depósito (2,7), não achou sinal para levonorgestrel, progesterona e didrogesterona e considerou insuficientes os dados do dienogeste ^[36]. Houve regressão do tumor depois da suspensão com ciproterona e nomegestrol ^[36].

Intolerância à progesterona: o que fazer?

Na minha prática, 5% a 10% das mulheres não toleram a progesterona oral. É estimativa clínica, não dado de estudo. As queixas são sonolência que invade o dia, humor pior, ansiedade, inchaço, mastalgia, cefaleia e intestino preso. A explicação está no metabolismo: o perfil de metabólitos varia muito entre mulheres, por genética, microbiota e peso ^{[2, 3]}. Acredito na paciente: se ela diz que piorou, piorou.

Antes de trocar, separo intolerância de efeito transitório. Na terapia hormonal, mastalgia e escape nas primeiras semanas são esperados e costumam ceder, e a paciente que foi avisada antes atravessa essa fase sem abandonar o tratamento ^[2]. Intolerância verdadeira é o sintoma que se repete a cada dose, ou que não cede com o tempo.

Mulher sem útero precisa de progesterona?

As diretrizes dizem que não: a indicação formal do progestagênio na terapia hormonal é a proteção endometrial, e a mulher histerectomizada recebe estrogênio isolado ^[27]. Uma exceção aceita é a endometriose prévia, em que o progestagênio contínuo ajuda a evitar a reativação de focos residuais ^[2].

Penso diferente em parte das pacientes. A progesterona tem receptores muito além do útero, e há ensaios pequenos com desfechos clínicos: 300 mg ao deitar reduziram os sintomas vasomotores mais que o placebo em 12 semanas, num estudo com 133 mulheres no início da pós-menopausa, e melhoraram o sono no estudo de polissonografia ^{[8, 28]}; a IMS reconhece que a progesterona ao deitar melhora o sono na pós-menopausa ^[29], e a revisão de 2026 mostra o tamanho real dessa evidência (Figura 9) ^[41]. Na histerectomizada com risco alto de câncer de mama, mantenho só o estrogênio. Na de risco baixo, com sono, humor ou fogachos que persistem, ofereço a progesterona como teste; se ela não sente diferença ou não tolera, volto ao estrogênio isolado ^[2]. É conduta individual, com evidência limitada, e a paciente precisa saber disso.

Quando a conduta muda?

• Sangramento persistente na terapia hormonal com progesterona pede avaliação endometrial antes de trocar a molécula; afastada lesão, a troca é por progestina mais potente ou SIU ^[2].
• Obesidade, endometriose, adenomiose ou hiperplasia prévia pesam a favor de progestina potente ou SIU de levonorgestrel já no início.
• Necessidade de contracepção exclui a progesterona como método.
• Risco trombótico alto pede estradiol transdérmico com progesterona e afasta os norpregnanos ^{[23, 24]}.
• TDPM com piora a cada dose muda o objetivo: em vez de repor progesterona, suprimir a ovulação ^[13].
• Meningioma prévio ou uso longo de ciproterona, nomegestrol ou clormadinona pede rever a molécula; progesterona, didrogesterona e SIU de levonorgestrel não mostraram sinal ^{[35, 36]}.
• Mulher em uso de progesterona transdérmica está sem proteção endometrial e precisa de nova prescrição ^{[10, 11]}.

Em resumo

Progestagênio é uma classe sem efeito de classe. A progesterona micronizada é a molécula natural, a menos potente no endométrio e a de perfil mais favorável na mama e na trombose; protege o útero em dose adequada e por 12 a 14 dias por mês, mas não bloqueia o eixo e pode não bastar na obesidade, na endometriose e na adenomiose. As progestinas variam em potência e em ação androgênica, antiandrogênica, glicocorticoide e mineralocorticoide, e são indispensáveis na contracepção e nas doenças estrogênio-dependentes. A via da progesterona muda o efeito: a oral dá sono, a vaginal concentra no útero, a transdérmica não protege. Escolher o progestagênio é escolher uma molécula, não uma classe.