Predominância estrogênica existe? O que a ciência sustenta e o que não sustenta

De onde vem o termo e por que ele confunde?

"Estrogen dominance" chegou ao grande público nos anos 1990, na esteira de John R. Lee, médico que defendia a progesterona transdérmica, inclusive para a osteoporose ^{[1, 2]}, e que levou o termo aos livros de divulgação. Dali, ele passou à medicina funcional, às redes sociais e a revisões indexadas escritas fora da endocrinologia, como a de Patel e colaboradores, que atribui ao "excesso de estrogênio" doenças tão diferentes quanto miomas, câncer de tireoide e doenças autoimunes ^[3]. A expressão também aparece na literatura médica antiga, sem definição: em 1992, um ensaio publicado na Lancet explicava a resposta exagerada da prolactina, achado comum na mastalgia cíclica, por uma provável "dominância estrogênica", e tratou essas mulheres justamente com um supressor do eixo ^[53].

Quando fui procurar o termo no PubMed, encontrei poucos artigos e nenhum que o definisse de forma operacional. O fenômeno, porém, está lá com outros nomes e com literatura grande: estrogênio sem oposição, anovulação, deficiência de fase lútea, resistência à progesterona. O problema nunca foi a falta de fisiologia. Foi a falta de definição.

Sem definição, a mesma expressão serve a três leituras:

• Estrogênio alto no sangue. É a leitura que os céticos refutam, com razão, na maioria das mulheres que menstruam.
• Relação estradiol/progesterona no exame. É a leitura de quem vende o diagnóstico em laudo, sem ponto de corte validado.
• Desequilíbrio dentro do tecido. É a leitura que a fisiologia sustenta, e a que uso no consultório.

Até a metade "progesterona baixa" tem o mesmo problema. A ASRM, na versão de 2026 do seu parecer sobre deficiência de fase lútea, afirma que ela não está provada como entidade independente de infertilidade ou de perda gestacional e que não há consenso sobre como diagnosticá-la ^[4].

O que é predominância estrogênica, afinal?

No livro, defino predominância estrogênica como o desequilíbrio em que há muito estrogênio em relação à progesterona, com dois tipos: franca, por excesso de produção de estrogênio, e relativa, com estrogênio normal e progesterona baixa ^[5]. O que acrescento hoje é um segundo eixo, que resolve boa parte da briga: onde o desequilíbrio acontece, na circulação ou no tecido.

Tabela 1. As quatro situações que cabem sob o mesmo nome, o que o exame de sangue mostra em cada uma e o que a evidência sustenta.

Fontes da tabela: as citadas em cada linha.

A predominância estrogênica é sistêmica na origem em alguns casos e sempre tecidual na expressão.

Essa é a correção mais importante que faço ao discurso popular. No endométrio, a oposição entre estradiol e progesterona está demonstrada: estrogênio sem progestagênio produz hiperplasia, e o progestagênio a impede ^[8]. Fora do útero, a relação muda de tecido para tecido. No cérebro, o estudo de Schmidt mostrou que estradiol e progesterona, nas mesmas doses, provocam sintomas só nas mulheres com SPM, e não nas controles ^[13]. O hormônio é o mesmo; o tecido é que responde diferente.

Em que situações o estrogênio fica, de fato, sem oposição?

Anovulação e SOP

Sem ovulação não há corpo lúteo, e sem corpo lúteo não há progesterona. O endométrio recebe estímulo estrogênico contínuo. É o que acontece na SOP, nos primeiros anos depois da menarca, na transição menopausal, na hiperprolactinemia e no hipotireoidismo ^[5]. Na metanálise de Barry, mulheres com SOP tiveram risco de câncer de endométrio 2,79 vezes maior (IC 95% 1,31 a 5,95), e 4,05 vezes quando se excluíram estudos com mulheres acima de 54 anos; os próprios autores alertam que obesidade e viés de seleção podem ter exagerado o número ^[9].

A diretriz internacional de SOP de 2023 transformou esse dado em conduta: o profissional deve saber que a mulher com SOP antes da menopausa tem risco claramente maior de hiperplasia e de câncer de endométrio, informá-la disso sem indicar rastreamento de rotina, e lembrar que amenorreia longa sem tratamento, peso maior, diabetes tipo 2 e endométrio espesso persistente somam risco. Como prevenção, a diretriz cita controle do peso, regularização do ciclo e progestagênio regular ^[49].

É por isso que, na SOP com ciclos longos, proteger o endométrio é a indicação mais sólida para tratar a anovulação, com progesterona cíclica ou progestagênio. O raciocínio está detalhado no artigo sobre o teste de progesterona e o câncer de endométrio.

Obesidade e aromatização

O tecido adiposo tem aromatase e converte androgênios em estrogênios ^[5]. Depois da menopausa, esse excesso aparece no sangue: na reanálise de 13 estudos, todos os hormônios sexuais foram mais altos nas obesas, com a maior diferença no estradiol livre, cerca de 89% acima das magras; o estradiol total ficou cerca de 47% acima ^[7]. Na coorte EPIC, o tercil mais alto de estradiol se associou a mais câncer de endométrio na pós-menopausa ^[6]. E o estradiol parece ser o elo: em oito coortes prospectivas, o risco de câncer de mama a cada 5 kg/m² a mais de IMC caiu de 1,19 para 1,02 quando se ajustou pelo estradiol livre ^[51].

Antes da menopausa, a história é outra. As dosagens em obesas não mostram estradiol consistentemente maior ^[15], e o que pesa é a fase lútea pobre e a anovulação, ou seja, a predominância relativa ^[5]. No estudo diário de hormônios do SWAN, os ciclos anovulatórios que terminam em sangramento se associaram à obesidade (OR 4,68) ^[50]. A boa notícia é que o peso responde: no ensaio de Campbell, dieta com exercício reduziu o estradiol em 20,3% em pós-menopáusicas, efeito maior quanto maior a perda de peso ^[16].

20,3%

Perimenopausa e ciclos LOOP

Jerilynn Prior reuniu 12 estudos e encontrou estradiol de fase folicular cerca de 29% maior na perimenopausa do que em mulheres jovens (225 contra 175 pmol/L) ^[17]. O mecanismo é o ciclo LOOP: em 37% dos ciclos ovulatórios da transição, um novo folículo é recrutado na fase lútea e produz uma segunda subida de estradiol, com progesterona mais baixa ^[18]. Ao mesmo tempo, a ovulação rareia: no SWAN, com 848 mulheres seguidas por três anos, os ciclos de aparência ovulatória caíram de 80,9% para 64,7%, e o metabólito urinário da progesterona caiu 6,6% ao ano ^[50]. A perimenopausa é franca e relativa ao mesmo tempo.

E o sangramento acompanha. Hale mediu a perda menstrual e encontrou os maiores sangramentos em ciclos ovulatórios com estradiol anormalmente alto, na transição tardia; no mesmo grupo, depois de ciclos anovulatórios, a mediana foi de só 11,8 mL ^[19]. Como investigar e tratar esse sangramento está no artigo sobre sangramento intenso na perimenopausa; o efeito dos ciclos LOOP sobre o humor, no artigo sobre TDPM e perimenopausa.

Estrogênio sem progestagênio

É a predominância relativa em estado puro. No PEPI, o estrogênio isolado por três anos levou a hiperplasia simples em 27,7%, complexa em 22,7% e atípica em 11,8% das mulheres, contra 0,8%, 0,8% e 0% no placebo; os três esquemas com progestagênio ficaram iguais ao placebo ^[8]. A revisão Cochrane confirma o risco em todas as doses de estrogênio isolado, entre um e três anos de uso ^[20]. Na prática, a iatrogenia que mais vejo não é o estrogênio sozinho: é o progestagênio em dose ou via que não protege o endométrio.

11,8%

Endometriose, adenomiose, mioma, hiperplasia e mastalgia: o que é tecidual?

Aqui a predominância estrogênica deixa de aparecer no sangue. Na endometriose e na adenomiose, o desequilíbrio está dentro da lesão. O estradiol que a alimenta vem de três fontes, o ovário, a aromatização periférica e a própria lesão ^[10], e o excesso local resulta em boa parte da falha em inativar o estradiol, pelo desequilíbrio das enzimas 17β-HSD ^[11]. Ao mesmo tempo, o tecido responde mal à progesterona. Mas o soro é normal: numa coorte de 1.927 mulheres em transferência embrionária, a progesterona sérica no dia da transferência foi igual com e sem endometriose ou adenomiose ^[12].

Duas consequências práticas. Dosar progesterona não diagnostica nada nessas mulheres. E dar mais progesterona nem sempre resolve, porque o problema é o receptor; o livro registra que a progesterona micronizada pode não ser eficaz na endometriose, e que a conduta é o bloqueio com progestina ^[5]. A ESHRE escalona essas opções para a dor, com contraceptivo combinado e progestagênio de início (Tabela 2) ^[52].

Tabela 2. Tratamento hormonal da dor na endometriose no fluxograma da ESHRE, sempre por decisão compartilhada (preferência, efeitos adversos, eficácia individual, custo e disponibilidade).

Adaptado de Becker et al., ESHRE, 2022 ^[52] (fluxograma de tratamento da dor).

O mioma mostra o limite da ideia de que a progesterona "equilibra". Ele é estrogênio-dependente, mas também cresce sob progesterona: no PEARL I, um modulador do receptor de progesterona reduziu o volume em 21%, contra aumento de 3% no placebo, e controlou o sangramento em 91% contra 19% ^[21]. No mioma, a progesterona não é antídoto do crescimento. A FIGO confirma na conduta: progestagênio controla o sangramento, mas não reduz o mioma (Tabela 3) ^[57].

Tabela 3. Tratamento clínico do mioma segundo a FIGO: o que cada opção faz no sangramento e no volume.

Adaptado de Diaz et al., FIGO, 2025 ^[57].

A hiperplasia endometrial é o desfecho das formas franca e relativa, não um mecanismo à parte. Ela responde ao progestagênio: no PEPI, 94% das biópsias com hiperplasia voltaram ao normal com progestagênio ^[8], e o SIU-LNG provavelmente produz mais regressão que o progestagênio oral em até seis meses (OR 2,94) ^[22].

A mastalgia cíclica é o exemplo mais didático. O estradiol participa da dor, mas a progesterona não a "equilibra". No WHI, a dor mamária nova em 12 meses foi maior com estrogênio isolado (RR 2,15) e ainda maior quando se somou o progestagênio (RR 3,07) ^[23]. Em sentido oposto, um antiprogestagênio reduziu a proliferação do epitélio mamário e os sintomas de dor e inchaço ^[24]. É fenômeno tecidual do ciclo ovulatório, dependente dos dois hormônios.

O que os ensaios de tratamento mostram confirma essa leitura. Acrescentar progesterona tem evidência fraca e discordante: o creme vaginal de progesterona micronizada na fase lútea deu sucesso em 64,9% contra 22,2% no placebo, num ensaio com 80 mulheres e sem réplica ^[54], enquanto o acetato de medroxiprogesterona na fase lútea não foi melhor que o placebo e os autores não encontraram deficiência de progesterona nessas mulheres ^[55]. A supressão do eixo tem ensaio mais consistente: no estudo multicêntrico com gestrinona, com 145 mulheres, o escore de dor caiu de 59,5 para 11,7, contra 58,2 para 36,7 no placebo, e o estradiol e a progesterona séricos caíram juntos ^{[53, 25]}.

O que não tem evidência?

Tabela 4. O que se costuma afirmar sobre predominância estrogênica e o que os estudos mostram.

Fontes da tabela: as citadas em cada linha.

Dosar a "relação estradiol/progesterona"

Sempre me perguntam qual é a proporção ideal. Não existe. Estradiol e progesterona flutuam demais ao longo do ciclo para que uma coleta isolada diga algo sobre "predominância" ^[5], e a própria técnica pesa: na urina, imunoensaios mediram estrogênios de 1,4 a 11,8 vezes acima da espectrometria de massa em pós-menopáusicas ^[26]. A progesterona de fase lútea serve para confirmar se houve ovulação naquele ciclo, não para diagnosticar desequilíbrio; e até a deficiência de fase lútea carece de critério aceito ^[4].

Metabólitos urinários e urina seca

As vias de hidroxilação do estrogênio existem e estão bem descritas. O que não se validou é medir esses metabólitos para diagnosticar ou guiar tratamento. A revisão sistemática de Obi concluiu que os estudos prospectivos não apoiam a razão 2-hidroxiestrona/16α-hidroxiestrona como marcador de risco de câncer de mama ^[27]. Na coorte do Nurses' Health Study de 2025, a via 2, a chamada "protetora", associou-se a mais risco, e os autores atribuem a discordância a medidas não comparáveis entre laboratórios ^[28]. Os estudos de validação do exame de urina seca foram feitos pela empresa que o comercializa ^[35]. Eu não uso esse exame na prática clínica.

"Detox" de estrogênio, intestino e suplementos

O modelo do "fígado que não dá conta" não se sustenta nem no extremo. Em homens com cirrose, a depuração metabólica do estradiol foi normal, e o estrogênio subiu por aumento da aromatização periférica ^[29], o mesmo mecanismo da obesidade. As dietas detox comerciais não têm ensaio randomizado em humanos ^[30]. Do lado intestinal, o maior estudo de metagenoma em endometriose, com 1.000 mulheres, 136 delas com a doença, não encontrou diferença de diversidade, de espécies nem de 156 enzimas do estroboloma, como as betaglicuronidases ^[31].

A frase que uso em aula, emprestada de uma colega nutricionista, resume o que vale: o melhor detox é não se intoxicar. A Endocrine Society define disruptor endócrino como substância química exógena, ou mistura delas, que interfere em qualquer aspecto da ação hormonal ^[56], e a exposição a ftalatos, parabenos e bisfenóis é a que dá para reduzir na rotina. O que não existe é exame que meça a "carga de xenoestrogênio" para guiar tratamento, nem ensaio de dieta detox que a elimine ^[30].

Com o DIM, o ponto é segurança. No ensaio de Thomson, 12 meses de DIM aumentaram a razão urinária 2/16 e a SHBG, sem mudar o estradiol sérico nem a densidade mamária, e reduziram endoxifeno e outros metabólitos ativos do tamoxifeno ^[33]. Em usuárias de adesivo de estradiol, o estudo citado como prova de que o DIM "baixa o estradiol" não mostrou queda significativa do estradiol urinário; caíram a estrona e o estriol, e os autores são do laboratório que vende o exame ^[36]. Leio isso como sinal de interação, não de benefício.

A fibra merece um parágrafo à parte, porque é conselho universal. No BioCycle, cada 5 g diárias a mais de fibra se associaram a chance 1,78 vez maior de ciclo anovulatório ^[34]. "Baixar o estrogênio" na mulher que menstrua pode significar tirar a ovulação, isto é, piorar a predominância relativa. Fibra continua boa para a saúde; o que não cabe é vendê-la como tratamento hormonal.

Como reconhecer no consultório?

O diagnóstico é clínico. O livro é direto: nenhum exame de gonadotrofinas ou de esteroides diagnostica predominância de estrogênio; os exames servem para achar as causas ^[5]. Na prática, isso significa reconhecer a situação, e não carimbar uma síndrome.

Antes, separo o normal do que não é. Um ou dois dias de cansaço, sono e vontade de doce antes da menstruação são a molimina pré-menstrual: estradiol e progesterona caem juntos, e a mulher é avisada de que vai menstruar. Sintoma que causa sofrimento, que começa sete dias antes, que faz a mulher ser "uma metade do mês e outra na outra metade", não é normal. Costumo dizer às pacientes que os hormônios não foram feitos para causar dor na mama, enxaqueca, retenção de líquido, cólica e TPM; foram feitos para a fertilidade e o bem-estar.

Começo pelo padrão menstrual, porque ele diz em que casela a paciente está. Ciclos regulares e ovulatórios com sintomas pré-menstruais apontam para sensibilidade à flutuação. Ciclos longos ou irregulares, para anovulação. Diferença persistente de sete dias ou mais entre ciclos consecutivos, para a transição ^[37]. Depois vêm o volume do sangramento e os coágulos, a dor, a mama, a história familiar e o tempo dos sintomas, que só o registro diário mostra. A investigação de causa é dirigida: tireoide, prolactina, metabolismo e resistência à insulina, ferritina e ultrassom transvaginal para mioma, adenomiose e endométrio ^[5].

Como tratar? O alvo define a ferramenta

Tratar a causa

O tratamento da predominância estrogênica começa pelas causas, na base da pirâmide do método HORMOFEM: sono, exercício, alimentação, manejo do estresse ^[5]. Não existe protocolo, e o tratamento é individualizado. A perda de peso reduz o estradiol circulante ^[16]. Hipotireoidismo e hiperprolactinemia se tratam pelo que são.

Proteger o endométrio

Quando o alvo é o endométrio, a ferramenta é o progestagênio. O SIU-LNG reduz a perda menstrual no sangramento intenso ^[38] e produz mais regressão da hiperplasia que o progestagênio oral ^[22]. Progestagênio oral, cíclico ou contínuo, protege na anovulação e na terapia com estrogênio ^[8]. Mas a proteção depende de dose, via e esquema, como mostra a revisão sistemática de Stute, com 84 ensaios (Figura 5) ^[58].

Suprimir a ovulação, quando o problema é o ciclo

Para sintoma cíclico, a prova de conceito é a supressão. Na metanálise de Wyatt, o agonista de GnRH reduziu os sintomas pré-menstruais com diferença média padronizada de -1,19 ^[39]. O anticoncepcional com drospirenona em regime 24/4 teve efeito modesto, de -0,41 ^[40]. Os progestagênios isolados em dose anovulatória bloqueiam a ovulação: o dienogeste 2 mg inibiu a ovulação de forma confiável ^[41], e a drospirenona 4 mg e o desogestrel 75 mcg também, num ensaio comparativo ^[42]. Mas não há ensaio desses progestagênios em SPM ou TDPM, e a diretriz do ACOG não sustenta progestagênios para os sintomas pré-menstruais ^[43]. É lacuna real, e eu a assumo. A revisão sistemática de Allen mostra o contraste: 19 ensaios em endometriose e nenhum em SPM (Tabela 5) ^[59].

Tabela 5. Progestinas para a dor: o que mostraram os ensaios randomizados publicados desde 2000, por condição.

Adaptado de Allen et al., 2025 ^[59].

Na minha prática, indico o bloqueio com progestina quando a progesterona cíclica não foi tolerada ou não funcionou, quando os sintomas são graves, quando há patologia (endometriose, mioma volumoso, hiperplasia, anemia) ou necessidade de contracepção. Aviso antes que o escape nos três primeiros meses é esperado e que cerca de 80% das pacientes chegam a um padrão favorável de sangramento depois da adaptação ^[5]. A gestrinona é outra progestina de bloqueio, antigonadotrófica, com evidência sobretudo na endometriose ^[25].

Trocar de progestina faz parte do tratamento: numa coorte de três anos com adenomiose, metade das que começaram com dienogeste trocou, sobretudo por contracepção e sangramento (Figura 6) ^[60].

Um cuidado frequente: o SIU-LNG não bloqueia a ovulação de forma confiável. Com o dispositivo de 52 mg, 44,8% dos ciclos foram ovulatórios no primeiro ano ^[44], e com os de dose menor a maioria das mulheres ovula ^[45]. Ele é ótimo para sangramento, adenomiose e cólica. Se além disso há SPM, enxaqueca menstrual ou mastalgia cíclica, eu associo uma progestina que bloqueie.

Progesterona cíclica: onde ajuda e onde não foi demonstrada

A progesterona cíclica é a minha escolha para a mulher com sintomas leves a moderados, sem patologia grave e sem necessidade de contracepção, ou que recusa progestina. Começo com 200 mg à noite e reavalio em 30 a 45 dias; se não tolera, reduzo para 100 mg; no ciclo curto, começo no 12º dia. Cerca de 5% a 10% das pacientes não toleram, e eu acredito nelas quando dizem que pioraram ^[5].

O que a evidência mostra é mais estreito do que o entusiasmo nas redes. Na perimenopausa, o ensaio de Prior com 300 mg não atingiu o desfecho primário de sintomas vasomotores, mas as mulheres perceberam menos suores noturnos e melhor sono, num estudo subdimensionado ^[46]. Na SPM, a revisão Cochrane não mostrou que a progesterona funciona nem que não funciona ^[47]. Na TDPM, ela pode piorar: no estudo de Schmidt, a progesterona reintroduziu os sintomas nas mulheres sensíveis ^[13]. O raciocínio dessa paciente está no artigo sobre TDPM e perimenopausa.

O que dizem as diretrizes, e onde a evidência acaba?

Nenhuma diretriz reconhece a predominância estrogênica como diagnóstico. Mas várias tratam, sem usar o nome, de cada componente dela, e é nelas que me apoio.

• Endométrio. A oposição progestagênica é obrigatória para a mulher com útero que usa estrogênio; a revisão Cochrane conclui que a terapia hormonal nessa mulher deve combinar estrogênio e progestagênio ^[20].
• SOP. A diretriz internacional de 2023 manda informar o risco endometrial, dispensa o rastreamento de rotina e indica biópsia com sangramento de privação quando o endométrio está espesso demais ^[49].
• Endometriose. A ESHRE faz recomendação forte de progestagênios para reduzir a dor e escalona as demais opções hormonais (Tabela 2) ^[52].
• Fase lútea. A ASRM mantém que a deficiência de fase lútea não está provada como entidade independente e que não há método aceito para diagnosticá-la ^[4].
• Sintomas pré-menstruais. O ACOG recomenda ISRS, anticoncepcional combinado e terapia cognitivo-comportamental, e não sustenta progesterona, progestagênios nem SIU-LNG para esses sintomas ^[43]. O RCOG lembra que o SIU-LNG pode produzir sintomas semelhantes aos pré-menstruais no início do uso ^[48].

Onde a evidência acaba, digo com a mesma clareza. Não há ensaio de progestagênio isolado contínuo em SPM ou TDPM, embora ele iniba a ovulação; não se sabe em que proporção das mulheres a progesterona provoca efeito paradoxal; nenhum exame de metabólitos foi validado contra desfecho clínico; e a resistência à progesterona fora do útero continua hipótese. Essas lacunas não autorizam o niilismo do "não existe". Autorizam a conduta guiada pelo alvo e a honestidade com a paciente sobre o que é dado e o que é raciocínio.

Quem deve conduzir?

Quem atende a mulher com queixa menstrual precisa raciocinar nos dois planos: a fisiologia do ciclo e a doença do tecido. Na minha prática, isso é trabalho de equipe. A nutricionista é parte do tratamento, porque a perda de peso tem efeito demonstrado sobre o estradiol ^[16]. O psiquiatra entra quando o humor domina o quadro, e o oncologista quando há câncer hormônio-dependente na história. O que não funciona é terceirizar o diagnóstico para um laudo de laboratório.

Quando a conduta muda?

• Sangramento com fator de risco endometrial. Anovulação crônica e obesidade aumentam o risco de câncer de endométrio ^{[6, 9]}, e sangramento irregular persistente nessas mulheres pede avaliação do endométrio antes de qualquer esquema hormonal.
• Hiperplasia com atipia. Sai do campo da "predominância" e entra no da neoplasia; o progestagênio fica restrito a quem precisa preservar o útero ^[22].
• Sintoma de humor grave ou ideação suicida. É TDPM ou outro transtorno até prova em contrário, e a avaliação em saúde mental vem antes do ajuste hormonal ^[43].
• Câncer de mama em tratamento. Usuária de tamoxifeno não deve receber DIM ^[33], e qualquer conduta hormonal se decide com o oncologista.
• Exame "alterado" sem queixa. Laudo de metabólitos ou de relação hormonal fora do "ideal", numa mulher sem sintomas, não é indicação de tratamento ^[27].

Em resumo

A predominância estrogênica existe, mas não como "estrogênio alto no sangue". Ela é estrogênio sem oposição suficiente no tecido, sistêmica na origem em algumas situações e tecidual em outras. O diagnóstico é clínico, pela situação; relação estradiol/progesterona, metabólitos urinários, detox e DIM não têm a evidência que o mercado promete. O tratamento segue o alvo: causa sistêmica, endométrio, ciclo ovariano ou lesão. Não existe protocolo para a predominância estrogênica; existe raciocínio clínico aplicado ao tecido que está sofrendo.