A terapia hormonal não tem um risco único para a mama: o estrogênio isolado reduz o câncer de mama, e o aumento vem do progestagênio. No WHI, o braço de estrogênio isolado teve menos câncer e menos morte por câncer de mama, e o combinado com AMP somou menos de um caso a mais por 1.000 mulheres por ano, sem mudar a mortalidade [1, 8]. A mensagem que ficou de 2002 foi a manchete, e não esses números.
Este texto organiza o que os estudos mostram de fato, do WHI à sobrevivente de câncer de mama, passando pela progesterona micronizada, pela densidade mamária e pela portadora de BRCA. A pergunta certa não é "aumenta ou não aumenta", é "quanto, com qual esquema e para quem".
O que o WHI mostrou sobre terapia hormonal e câncer de mama?
O Women's Health Initiative randomizou mulheres de 50 a 79 anos, com média de 63 anos, para estrogênios equinos conjugados (EEC) 0,625 mg, associados ou não ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) 2,5 mg, contra placebo [1]. São dois ensaios diferentes, e o erro mais comum é tratá-los como um só.
O braço combinado
O braço com EEC e AMP foi interrompido em 2002, depois de 5,2 anos, quando o câncer de mama invasivo cruzou o limite de parada: HR 1,26, com intervalo nominal de 1,00 a 1,59 [2]. Foi esse número que virou "26% a mais de câncer". Traduzido em casos, eram 8 cânceres invasivos a mais a cada 10.000 mulheres por ano [2].
No seguimento de mais de 20 anos, publicado em 2020, a incidência continuou maior no grupo tratado: 0,45% ao ano contra 0,36% no placebo (HR 1,28; IC 95% 1,13 a 1,45) [1]. A mortalidade por câncer de mama, porém, não foi diferente (HR 1,35; IC 95% 0,94 a 1,95) [1].
O braço de estrogênio isolado
Nas mulheres histerectomizadas, o EEC isolado fez o contrário. Houve menos câncer de mama (HR 0,78; IC 95% 0,65 a 0,93) e menos morte por câncer de mama (HR 0,60; IC 95% 0,37 a 0,97) [1]. Esse achado não ficou isolado: a metanálise de Chlebowski reuniu 10 ensaios randomizados, 14.282 mulheres e 591 cânceres, e o estrogênio isolado reduziu a incidência em 23% (RR 0,77; IC 95% 0,65 a 0,91) [3].
Na Tabela 1, fora o WHI, os ensaios são pequenos, mas a direção se repete nos cinco com estradiol, ainda sem significância isolada [3].
Tabela 1. Os dez ensaios randomizados de estrogênio isolado contra placebo (ou sem tratamento, no DOPS) com câncer de mama relatado.
| Ensaio | Idade média | Estrogênio | Mulheres (estrogênio x controle) | Câncer de mama (estrogênio x controle) |
|---|---|---|---|---|
| WHI | 64 anos | EEC | 5.310 x 5.429 | 238 x 296 |
| ESPRIT | 63 anos | Valerato de estradiol | 513 x 504 | 7 x 15 |
| DOPS | 50 anos | Estradiol | 95 x 97 | 6 x 9 |
| WEST | 71 anos | Estradiol | 337 x 327 | 5 x 5 |
| CHART | 52 anos | Etinilestradiol | 562 x 137 | 3 x 0 |
| PEPI | 56 anos | EEC | 175 x 174 | 1 x 1 |
| Genant, 1990 | 51 anos | Sulfato de estrona | 116 x 40 | 1 x 1 |
| ERA | 66 anos | EEC | 100 x 105 | 1 x 0 |
| Gallagher, 1991 | 52 anos | EEC | 20 x 19 | 0 x 1 |
| EPAT | 62 anos | Estradiol | 111 x 111 | 0 x 1 |
| Nove ensaios menores | 2.029 x 1.514 | 24 x 33 (RR 0,65; IC 95% 0,38 a 1,11) | ||
| Cinco ensaios com estradiol (ESPRIT, DOPS, WEST, CHART, EPAT) | 21 x 30 (RR 0,63; IC 95% 0,34 a 1,16) | |||
| Total, dez ensaios | 7.339 x 6.943 | 262 x 329 (RR 0,77; IC 95% 0,65 a 0,91) |
Adaptado de Chlebowski et al., 2024 [3].
O mesmo desenho aparece na mulher mais jovem. Na análise conjunta de coortes do Premenopausal Breast Cancer Collaborative Group, com 459.476 mulheres seguidas até os 55 anos, o estrogênio isolado se associou a menos câncer de mama (HR 0,86; IC 95% 0,75 a 0,98), e a combinação só mostrou aumento com uso por mais de dois anos (HR 1,18; IC 95% 1,01 a 1,38) e nas mulheres com útero e ovários [37].
O progestagênio, e não o estrogênio, é o que muda a conversa sobre mama.
Million Women e a metanálise de 2019: o que dizem e o que se critica?
Million Women Study
Publicado um ano depois do WHI, o Million Women Study acompanhou mulheres britânicas convidadas ao rastreamento mamográfico. As usuárias atuais tiveram risco relativo de 1,66 para câncer de mama, com 1,30 para estrogênio isolado, 2,00 para estrogênio com progestagênio e 1,45 para tibolona [4]. O seguimento médio até o diagnóstico foi de 2,6 anos, e os progestagênios eram AMP, noretisterona e norgestrel ou levonorgestrel; a progesterona micronizada não estava entre eles [4, 5].
As críticas são conhecidas: é estudo observacional, a exposição foi informada no recrutamento [4], e um aumento que aparece tão cedo combina mais com promoção de tumores ocultos já existentes do que com indução [5]. E, entre os estudos recentes sobre mortalidade por câncer de mama nas usuárias que adoeceram, quatro mostraram redução, três não mostraram efeito e só o Million Women mostrou aumento [6].
A metanálise do Collaborative Group, 2019
A metanálise de dados individuais do Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer reuniu 108.647 cânceres de mama em estudos prospectivos [7]. Nas usuárias atuais de estrogênio com progestagênio, o risco relativo foi de 1,60 nos primeiros quatro anos e de 2,08 entre o 5º e o 14º ano; com estrogênio isolado, 1,17 e 1,33 [7]. O risco era maior com progestagênio diário do que intermitente, e parte do excesso persistia mais de dez anos depois da suspensão [7]. O estrogênio vaginal ficou de fora: RR 1,09, sem significância [7].
A frase que circulou foi "um caso a mais a cada 50 usuárias". Ela vem de uma conta: cinco anos de estrogênio com progestagênio diário, a partir dos 50 anos, levariam o risco acumulado dos 50 aos 69 anos de 6,3% para 8,3% [7]. A mesma conta, dita de outro jeito, é "de 3 em cada 50 para 4 em cada 50", formulação proposta em comentário à própria metanálise [6].
A Figura 1 mostra essa conta por esquema e, no último painel, o peso da gordura corporal sem terapia nenhuma.
Figura 1. Incidência acumulada de câncer de mama dos 50 aos 69 anos, por 100 mulheres de peso médio em países desenvolvidos, conforme o esquema iniciado aos 50 anos. Olhe a ponta das linhas: com estrogênio e progestagênio diário (A), de 6,3% sem terapia para 8,3% com cinco anos e 10,3% com dez anos; com progestagênio intermitente (B), 7,7% e 9,2%; com estrogênio isolado (C), 6,8% e 7,4%. O painel D é o que a paciente controla: sem terapia nenhuma, a obesa chega a 7,2% e a magra fica em 5,1%. São estimativas de estudos observacionais, e o aumento com estrogênio isolado contraria os ensaios randomizados (Tabela 1). Figura em inglês: MHT = terapia hormonal.
Reproduzido de Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 2019 [7], Figura 6, licença CC BY 4.0.
A discordância entre estudo observacional e ensaio randomizado não é detalhe do Collaborative Group. Uma metanálise de 2026, com 34 estudos, encontrou aumento só com a combinação (OR 1,44; IC 95% 1,26 a 1,64); com estrogênio isolado, os observacionais ficaram neutros e os randomizados mostraram proteção (OR 0,78; IC 95% 0,70 a 0,87) [34]. Nas bases britânicas QResearch e CPRD, com 98.611 casos, o estrogênio isolado de uso longo e recente teve OR 1,15, e a combinação, 1,79 [35]: é a mesma direção do WHI, com o estrogênio isolado puxado para cima pelo viés de quem usa e de quem é rastreada.
Figura 2. Estrogênio isolado e câncer de mama, separado pelo desenho do estudo. Olhe para os três losangos verdes: estudos de caso-controle (CCS) com OR 1,01, coortes (CS) com 1,16 e ensaios randomizados (RCT) com 0,78, sem nenhuma heterogeneidade. Leitura crítica: os quatro estudos do bloco randomizado são análises do mesmo WHI, então a figura retrata a discordância, não soma ensaios; a estimativa limpa, com dez ensaios, é RR 0,77 [3].
Fonte: Wu Q et al. Ann Med. 2026;58(1):2640244, Figura 6 [34]. Artigo de acesso aberto sob licença CC BY-NC 4.0.
Risco relativo ou absoluto: como explicar para a paciente?
A Menopause Society resume o risco atribuível do braço combinado do WHI como menos de um caso a mais por 1.000 mulheres por ano de uso, ou três casos por 1.000 em cinco anos, e o classifica como raro [8]. Ela recomenda colocar esse número em perspectiva: é risco semelhante ao de duas doses diárias de bebida alcoólica, da obesidade e da baixa atividade física [8].
Caso a mais por 1.000 mulheres por ano de terapia combinada com EEC e AMP no WHI; três por 1.000 em cinco anos [8].
Tabela 2. Casos de câncer de mama a mais por 1.000 mulheres de 50 a 59 anos, em cinco anos, para cada fator. Linha de base britânica de cerca de 23 casos por 1.000 nesse período [9].
| Fator | Casos a mais por 1.000 em 5 anos |
|---|---|
| Sobrepeso (comparado com peso saudável) | +4 |
| Obesidade (comparada com peso saudável) | +10 |
| Álcool, 4 a 6 unidades por dia | +8 |
| Álcool, mais de 6 unidades por dia | +11 |
| Terapia combinada por 5 anos (WHI 2020, NICE 2015, Collaborative Group 2019) | +8, +9, +10 |
| Estrogênio isolado por 5 anos (WHI 2020, NICE 2015, Collaborative Group 2019) | −6, +3, +3 |
Adaptado de Marsden e Pedder, 2021 [10].
Repare que a própria tabela traz três números para cada linha de terapia, porque eles dependem da fonte. É essa honestidade que eu levo para a consulta. Se a paciente pergunta se aumenta, eu respondo que, com progestina sintética, aumenta, e digo quanto. Também digo o que ela pode controlar: peso, álcool e atividade física pesam tanto quanto a terapia hormonal, ou mais [10].
Falta um ajuste para a brasileira. Os registros de base populacional do Brasil, com 205.966 casos entre 2010 e 2015, mostram incidência de 156,5 casos por 100 mil mulheres por ano entre 40 e 69 anos [41]. A linha de base britânica da Tabela 2, 23 casos por 1.000 em cinco anos, equivale a cerca de 460 por 100 mil por ano entre 50 e 59 anos [9]. As faixas etárias não coincidem, mas a ordem de grandeza mostra o ponto: aplicar o "casos a mais por 1.000" britânico à paciente brasileira tende a superestimar o número dela. O risco relativo continua valendo; o absoluto importado deve ser lido como teto, e não como o número dela.
E há o outro lado da conta. Em 489.105 usuárias finlandesas, a mortalidade por câncer de mama foi cerca de metade da esperada para a população (razão de mortalidade padronizada de 0,56 com até cinco anos de uso) [11]. Esse dado tem viés de seleção forte, porque quem usa terapia hormonal tende a ser mais saudável e a fazer mais mamografias, e a própria Menopause Society aponta esse limite [8]. Ele não prova proteção, mas desmonta a ideia de que a usuária que adoece morre mais.
O progestagênio faz diferença? Progesterona micronizada ou progestinas
Não existe ensaio randomizado comparando, para câncer de mama, estrogênio com progesterona micronizada contra estrogênio com progestinas [5]. O que existe são coortes grandes, e elas apontam na mesma direção.
Figura 3. Risco relativo de câncer de mama invasivo na coorte francesa E3N, conforme o progestagênio associado ao estrogênio. Com progesterona, o risco ficou igual ao de quem nunca usou terapia hormonal; com didrogesterona, houve tendência sem significância; com as demais progestinas, o aumento foi de 69%.
Fonte: Jacobsen L. Hormofem: terapia hormonal feminina. 4ª ed. São Paulo: Ed. do Autor; 2025. ISBN 978-65-01-71472-1 [5]. Figura 6.7 da 7ª edição (no prelo), com dados de Fournier et al., 2008 [12].
No relatório de 2008 da E3N, com 80.377 mulheres seguidas por 8,1 anos, o estrogênio com progesterona micronizada teve RR 1,00, igual ao de quem nunca usou [12]. No banco britânico CPRD, com 43.183 casos e 431.830 controles, a progesterona micronizada teve OR 0,99, contra 1,28 das progestinas sintéticas [13]. Na metanálise de Asi, a progesterona se associou a risco 33% menor do que as progestinas sintéticas (RR 0,67; IC 95% 0,55 a 0,81) [14]. A Tabela 3 junta esses números com os de duas fontes que separam as progestinas uma a uma.
Tabela 3. Progestagênio associado ao estrogênio e risco de câncer de mama nos estudos observacionais (comparação com quem nunca usou terapia hormonal).
| Estudo | Progesterona micronizada | Didrogesterona | Progestinas sintéticas |
|---|---|---|---|
| E3N 2008, coorte francesa [12] | RR 1,00 (0,83 a 1,22) | RR 1,16 (0,94 a 1,43) | RR 1,69 (1,50 a 1,91), agrupadas |
| CPRD 2022, caso-controle britânico [13] | OR 0,99 (0,55 a 1,79) | Somada às sintéticas | OR 1,28 (1,22 a 1,35), sobretudo AMP |
| Yang 2017, metanálise de 14 estudos [36] | OR 1,00 (0,83 a 1,20) | OR 1,10 (0,89 a 1,36) | AMP 1,19; noretisterona 1,44; levonorgestrel 1,47 |
| QResearch e CPRD 2020, uso recente por 5 anos ou mais [35] | Não avaliada | OR 1,24 (1,03 a 1,48) | Noretisterona OR 1,88 (1,79 a 1,99) |
Adaptado de Fournier et al., 2008 [12]; Abenhaim et al., 2022 [13]; Yang et al., 2017 [36]; Vinogradova et al., 2020 [35].
A didrogesterona fica no meio do caminho: neutra na E3N, com aumento pequeno nas bases britânicas no uso prolongado [12, 35]. Na minha conduta, ela é a segunda opção, para quem não tolera a progesterona.
O sinal depois de cinco anos
A honestidade exige mostrar o outro lado. No relatório de 2014 da E3N, o uso atual por mais de cinco anos de estrogênio com progesterona ou didrogesterona, analisadas no mesmo grupo, teve HR 1,31 (IC 95% 1,15 a 1,48), contra 2,02 (1,81 a 2,26) com as outras progestinas [5, 15]. Com a suspensão, o excesso do grupo progesterona e didrogesterona desapareceu; com as progestinas, persistiu por anos [5, 15]. E 57% das mulheres desse grupo também tinham usado outros esquemas ao longo do seguimento, inclusive estrogênio com progestinas sintéticas, o que torna difícil atribuir o risco a uma molécula só [16].
Há também um dado de tecido. Em ensaio randomizado com 77 mulheres e biópsias mamárias, o EEC com AMP aumentou de forma significativa a proliferação celular, e o estradiol percutâneo com progesterona oral não; a diferença entre os grupos, porém, ficou no limite da significância [17]. A revisão sistemática de Stute concluiu que a progesterona micronizada não aumenta o risco por até cinco anos de uso [16].
A via do estradiol, por outro lado, não mostrou diferença para mama: oral e transdérmico parecem ter efeito semelhante no número de cânceres diagnosticados [8, 18]. O benefício vascular do transdérmico não deve ser vendido como benefício mamário.
Densidade mamária: o que muda com a terapia hormonal?
A densidade mamográfica é fator de risco independente e, ao mesmo tempo, reduz a sensibilidade da mamografia. Comparadas às mulheres com menos de 10% de tecido denso, as que têm 75% ou mais tiveram OR de 4,7 para câncer de mama (IC 95% 3,0 a 7,4) [19].
A terapia hormonal aumenta a densidade, e o progestagênio pesa mais do que o estrogênio. No WHI, a densidade percentual subiu 6,0% em um ano com EEC e AMP e caiu 0,9% com placebo [20]. No PEPI, a proporção de mulheres com aumento de categoria de densidade em 12 meses foi de 3,5% com EEC isolado, 23,5% com AMP cíclico, 19,4% com AMP diário e 16,4% com progesterona micronizada cíclica [21]. A Menopause Society lembra que isso pode levar a mais mamografias, mais biópsias e atraso diagnóstico [8].
Na prática, eu presto atenção na mama extremamente densa. É a paciente que não fica só com mamografia: as recomendações brasileiras de 2023 admitem ultrassonografia anual complementar nas mamas densas e ressonância bienal nas extremamente densas, além da tomossíntese quando disponível [22]. Essas pacientes eu encaminho para acompanhar com o mastologista.
Como rastrear a mulher que usa terapia hormonal?
O rastreamento da usuária é o mesmo da mulher de risco habitual, com uma condição de entrada: mamografia com menos de um ano antes de iniciar [5]. As recomendações brasileiras indicam mamografia anual a partir dos 40 anos, mantida depois dos 75 enquanto a expectativa de vida for de pelo menos sete anos [22]. A ultrassonografia não substitui a mamografia, e a ressonância não é rastreamento para o risco habitual [22].
Terapia hormonal na mulher com história familiar ou mutação BRCA
História familiar
História familiar não contraindica terapia hormonal. A Menopause Society afirma que não parece haver efeito aditivo da terapia hormonal sobre a idade ou sobre fatores de risco pessoais elevados, e que, em estudos observacionais, ela não aumenta ainda mais o risco relativo em mulheres com história familiar [8]. No Two Sister Study, com 1.419 casos de câncer antes dos 50 anos comparados às irmãs, a terapia combinada não aumentou o risco, e o estrogênio isolado se associou a menos diagnósticos [8]. O que muda é o número absoluto: o mesmo risco relativo sobre um risco de base maior gera mais casos [8].
Mutação BRCA
Portadoras de mutação têm risco acumulado de câncer de mama até os 80 anos de 72% (BRCA1) e 69% (BRCA2) [23]. Esse risco é dela, não da terapia hormonal, e é por isso que a cirurgia redutora entra na conversa.
Depois da salpingo-ooforectomia redutora, os dados tranquilizam. Em coorte prospectiva de 872 portadoras de BRCA1, operadas em média aos 43 anos, a terapia hormonal não aumentou o risco (HR 0,97; IC 95% 0,62 a 1,52); em dez anos, a incidência acumulada foi de 12% com estrogênio isolado e de 22% com estrogênio e progestagênio [24]. Em coorte israelense de 919 portadoras sem mastectomia prévia, nem o esquema combinado (HR 1,06; IC 95% 0,67 a 1,68) nem o estrogênio isolado (HR 0,89; 0,48 a 1,63) aumentaram o risco, e cada ano de estrogênio isolado se associou a redução de 10% (HR 0,90; 0,81 a 0,99) [25]. Na mesma coorte, o SIU de levonorgestrel usado como contraceptivo antes da cirurgia se associou a mais câncer de mama (HR 1,69; 1,09 a 2,61), achado observacional que vale registrar nessa população [25].
A maior análise até agora veio em 2026: 676 portadoras que usaram terapia hormonal, quase todas ooforectomizadas, pareadas com 676 que não usaram. Em 5,6 anos, houve 12,9% de câncer de mama nas usuárias contra 18,9% nas não usuárias; o estrogênio isolado se associou a risco 63% menor (HR 0,37; IC 95% 0,24 a 0,57), e a combinação foi neutra (HR 0,94; 0,54 a 1,63) [38]. Os autores chegam a sugerir que se considere a histerectomia junto da ooforectomia redutora, para que a mulher possa usar estrogênio isolado, e Kaunitz e Wright endossam essa conversa no aconselhamento cirúrgico [38, 39]. A Menopause Society considera a terapia aceitável nessas mulheres [8].
As diretrizes divergem sobre até quando. A ferramenta da British Menopause Society aceita a terapia nas portadoras operadas até os 50 anos [10]; o guia italiano lembra a recomendação de manter até os 51 anos e pede cautela quando a cirurgia acontece depois dos 45 [26]. Para a portadora que mantém os ovários, os dados são escassos, e a decisão depende do mastologista que a acompanha.
Figura 4. Estratificação da terapia hormonal pelo risco. O alto risco de câncer de mama está no amarelo, que pede individualização; a história pessoal de câncer de mama está no vermelho.
Fonte: Jacobsen L. Hormofem: terapia hormonal feminina. 4ª ed. São Paulo: Ed. do Autor; 2025. ISBN 978-65-01-71472-1 [5]. Figura 6.4 da 7ª edição (no prelo), adaptada de Cho et al., 2023.
Minha conduta na paciente de alto risco segue o bom senso. Sem útero, só estradiol, porque o estrogênio isolado reduz o risco e a progesterona, na melhor das hipóteses, é neutra [5, 3]. Com útero, progesterona micronizada; se não tolera, didrogesterona. Nessa paciente eu evito implantes e gestrinona: a terapia mais simples possível, estradiol transdérmico e progesterona micronizada. E a paciente com mutação só segue comigo se estiver acompanhando com o mastologista.
Na hiperplasia atípica e no carcinoma lobular in situ, não há estudo publicado sobre terapia hormonal e desfecho mamário; a revisão de Sahni afasta a contraindicação absoluta e pede decisão individualizada, com densidade, história familiar e prioridades da paciente na balança [27].
Terapia hormonal depois do câncer de mama: o que se sabe?
Todas as diretrizes contraindicam a terapia hormonal sistêmica na sobrevivente de câncer de mama [8, 5]. Essa contraindicação vem mais da falta de evidência de segurança do que de evidência clara de dano, e a paciente tem o direito de saber disso. A própria Menopause Society admite que, diante de sintomas graves que não respondem aos tratamentos não hormonais, a mulher, junto com o oncologista, pode escolher a terapia hormonal depois de informada sobre riscos e benefícios [8].
Tabela 4. Os três maiores ensaios randomizados de terapia hormonal depois do câncer de mama.
| Ensaio | Pacientes e esquema | Recorrência | Mortalidade |
|---|---|---|---|
| HABITS | 442 mulheres; sobretudo estradiol com noretisterona | 39 contra 17 novos eventos (HR 2,4); 22,2% contra 8,0% em 5 anos | Sem diferença |
| Stockholm | 378 mulheres; esquema desenhado para reduzir o progestagênio (AMP) | Sem diferença em 10,8 anos (HR 1,3; IC 95% 0,9 a 1,9); mais câncer contralateral (HR 3,6) | Sem diferença |
| LIBERATE | 3.098 mulheres; tibolona 2,5 mg | 15,2% contra 10,7% (HR 1,40) | Não foi o desfecho primário |
Fontes: Holmberg et al., 2008 [28]; Fahlén et al., 2013 [29]; Kenemans et al., 2009 [30].
Os dois ensaios suecos foram interrompidos precocemente, e a diferença entre eles foi atribuída à exposição maior ao progestagênio no HABITS [29]. A metanálise de Poggio juntou esses três a um quarto ensaio, pequeno, com 77 mulheres de receptor negativo tratadas com EEC: 4.050 pacientes, recorrência 46% maior com a terapia (HR 1,46; IC 95% 1,12 a 1,91) [40]. O dado que importa para a conduta está no subgrupo: o aumento ficou no tumor com receptor positivo (HR 1,80; 1,15 a 2,82) e não apareceu no negativo (HR 1,19; 0,80 a 1,77) [40]. Os estudos observacionais mostram recorrência menor ou neutra entre as usuárias, mas com o viés de que mulheres de menor risco escolhem mais a terapia [8].
O que mudou nos documentos recentes
Os critérios de elegibilidade de 2022 classificaram a terapia combinada como categoria 2 (benefícios superam os riscos) no tumor com receptor hormonal negativo e categoria 3 (riscos em geral superam os benefícios) no positivo, com a classificação por esquema e via na Tabela 5 [31].
Tabela 5. Critérios de elegibilidade para terapia hormonal nas condições mamárias. O número é a categoria: 1, sem restrição; 2, benefícios superam os riscos; 3, riscos em geral superam os benefícios; 4, não usar. A letra é a qualidade da evidência: A alta, B moderada, C baixa, D muito baixa. Na tibolona, sigo o LIBERATE e não a uso em nenhuma sobrevivente [30].
| Situação | Combinada oral | Combinada transdérmica | Estrogênio isolado oral | Estrogênio isolado transdérmico | Tibolona | Terapia vaginal |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Sobrevivente, receptor hormonal negativo | 2B | 2B | 2B | 2B | 2B | 2D (a) |
| Sobrevivente, receptor hormonal positivo | 3C | 3C | 3C | 3C | 4A | 2D (a) |
| Portadora de BRCA1 | 2C | 2C | 2C | 2C | Sem dados | 1D |
| Portadora de BRCA2 | 2D (b) | 2D (b) | 2D (b) | 2D (b) | Sem dados | 1D |
Adaptado de Mendoza et al., 2022 [31]. (a) Baseada na opinião de agências regulatórias. (b) Extrapolada da BRCA1, por opinião de especialistas.
O consenso Delphi de Glynne e colaboradores, de 2026, concluiu que algumas mulheres podem escolher a terapia, fora de bula, e aceitar um risco maior de recidiva em troca de alívio dos sintomas e qualidade de vida [9]. As três primeiras afirmações sobre terapia sistêmica desse consenso seguem a mesma linha divisória dos ensaios: o receptor.
Figura 5. Recorte da tabela de terapia sistêmica do consenso de 2026, com a concordância dos especialistas. Afirmação 9 (80%): estradiol, com ou sem progesterona, provavelmente não aumenta o risco de câncer invasivo depois de carcinoma ductal in situ. Afirmação 10 (87%): provavelmente não aumenta recorrência nem morte depois de tumor com receptor de estrogênio negativo. Afirmação 11 (94%): com hormônios idênticos aos naturais ou sintéticos, pode aumentar recorrência e morte depois de tumor com receptor positivo, em magnitude que depende do risco de base de cada paciente.
Fonte: Glynne S et al. Menopause. 2026;33(1):88-117, Tabela 3 [9]. Artigo de acesso aberto sob licença CC BY 4.0.
Figura 6. À esquerda, o risco de câncer de mama em cinco anos na população de 50 a 59 anos: 23 por 1.000 sem terapia, 27 com terapia combinada com progestina sintética e 19 com estrogênio isolado. À direita, o risco de recidiva em cerca de sete anos na sobrevivente, estimado a partir do HABITS e do Stockholm: no câncer de risco moderado, de 138 para 200 por 1.000; no de baixo risco, de 50 para 72 por 1.000.
Fonte: Glynne S et al. Menopause. 2026;33(1):88-117, Figura 3 [9]. Artigo de acesso aberto sob licença CC BY 4.0.
É esse tipo de número que eu coloco na frente da paciente. No tumor de baixo risco, o acréscimo estimado é de cerca de 2 recidivas a cada 100 mulheres; no de risco moderado, de cerca de 6 [9]. Para quem perdeu o sono, a libido e a vontade de viver, algumas aceitam esse número, outras não. A decisão é dela.
Durante o inibidor de aromatase, a reposição sistêmica de estrogênio não faz sentido, porque o tratamento existe para zerar o estrogênio [9]. Com tamoxifeno é diferente: a terapia alivia os sintomas, e na paciente de baixo risco, bem informada, eu a considero; ela não foi testada em ensaio, e o consenso não a recomenda como rotina [9]. Nesse cenário, a testosterona transdérmica é a opção que o consenso aceita com cautela para a disfunção sexual [9], e o raciocínio de dose está no artigo sobre testosterona em mulheres.
Considero a terapia sistêmica quando os sintomas são graves e refratários, o risco de recidiva calculado pelo mastologista é baixo, o tumor foi in situ ou com receptor negativo, a terapia endócrina terminou e, de preferência, já se passaram cinco anos. Evito no tumor com receptor positivo de alto risco (Ki-67 alto, linfonodo positivo, grau 3), na doença residual, no diagnóstico recente e na paciente que não aceita o aumento de risco. Quando prescrevo, é estradiol transdérmico com progesterona micronizada, ou estradiol isolado sem útero, com termo de consentimento escrito para aquela paciente e decisão compartilhada com o oncologista. A justificativa é qualidade de vida, não prevenção cardiovascular.
Estrogênio vaginal
O estrogênio vaginal é outra conversa. Na metanálise de Beste, com oito estudos observacionais, ele não se associou a mais recorrência nem a mais mortalidade nas sobreviventes [32]. A cautela é com o inibidor de aromatase: na coorte dinamarquesa, o risco de recorrência foi maior nesse subgrupo (RR 1,39; IC 95% 1,04 a 1,85), sem aumento de mortalidade [33]. Por isso, com inibidor de aromatase, eu prescrevo DHEA vaginal (prasterona); com tamoxifeno ou sem terapia endócrina, estrogênio vaginal. Os detalhes estão no artigo sobre estrogênio vaginal e síndrome geniturinária.
O consenso de 2026 vai além e aceita as duas opções também com inibidor de aromatase (Figura 7); nesse cenário, eu mantenho a DHEA, pelo sinal da coorte dinamarquesa [9, 33].
Figura 7. Recorte da tabela de hormônios vaginais do consenso de 2026, com a concordância dos especialistas. A afirmação de maior consenso é a primeira (94%): o estrogênio vaginal pode tratar a síndrome geniturinária na sobrevivente. Olhe as afirmações 6 e 7: com tamoxifeno, 88% aceitam estrogênio ou DHEA vaginal; com inibidor de aromatase, 76%. A afirmação 3, sobre a eficácia da DHEA vaginal, ficou abaixo do limiar de consenso (65%) e por isso não aparece; a segurança dela entrou (afirmação 4). Tabela em inglês: GSM = síndrome geniturinária da menopausa; MADM = desvio absoluto médio em relação à mediana.
Reproduzido de Glynne S et al., 2026 [9], Tabela 2, licença CC BY 4.0.
Onde a evidência acaba?
Não existe ensaio randomizado de estradiol com progesterona micronizada com câncer de mama como desfecho, e provavelmente não existirá; o que temos são coortes, com as limitações de qualquer estudo observacional [5]. Nas portadoras de BRCA, os dados vêm de coortes de algumas centenas de mulheres, com média de idade abaixo dos 50 anos na cirurgia [24, 25]. Na sobrevivente, a evidência randomizada com estrogênio se resume a dois ensaios suecos interrompidos precocemente, com esquemas que hoje não seriam a primeira escolha, e a um ensaio de 77 mulheres [29, 28, 40]. Para a testosterona e para os esquemas com estradiol transdérmico e progesterona depois do câncer de mama, não há dado de longo prazo [9].
Por isso o consenso de 2026 recomenda incluir em estudo clínico, como o MENO-ABC, a sobrevivente que considera a terapia hormonal [9]. Onde a evidência acaba, entra a decisão compartilhada, registrada e revista com o tempo, e não a certeza de quem prescreve nem a de quem proíbe.
Quando a conduta muda?
- Alto risco de câncer de mama (risco ao longo da vida de 20% ou mais, mutação, lesão atípica, irradiação torácica jovem). O rastreamento muda, com ressonância e início mais precoce [22], e o mastologista passa a acompanhar junto.
- Mama extremamente densa. Mamografia sozinha não basta; complemento com ultrassonografia ou ressonância [22].
- Menopausa precoce ou insuficiência ovariana prematura. A reposição até a idade natural da menopausa repõe o que o ovário deixou de fazer; por isso a British Menopause Society conta os anos de exposição para o risco de mama a partir dos 50 anos, e não do início da terapia [10].
- Uso atual de inibidor de aromatase. Estrogênio sistêmico fica de fora [9]; para a vagina, DHEA.
- Terapia combinada com progestina sintética de longa data. Vale rever o progestagênio e a necessidade de cada componente, porque o risco cresce com a duração [7, 15].
- A paciente que pede garantia de risco zero. Quando, depois de todos os dados, o medo continua maior que a decisão, eu digo com franqueza que ela não está pronta para a terapia hormonal, e que a porta continua aberta.
Em resumo
O estrogênio isolado reduz o risco de câncer de mama nos ensaios randomizados. O aumento vem do progestagênio, é pequeno e não aumentou a mortalidade. A progesterona micronizada tem o melhor perfil, história familiar não contraindica, e a sobrevivente merece uma conversa franca, com números, oncologista e termo. Medo não é conduta; número bem explicado é.
O que muda no consultório
- 1Antes de começar, exija mamografia com menos de 12 meses e estime o risco de câncer de mama pela história pessoal e familiar.
- 2Sem útero, estradiol isolado; com útero, progesterona micronizada, e didrogesterona se ela não tolerar.
- 3Explique o risco em casos por 1.000, ao lado de peso, álcool e sedentarismo, e diga de qual população vem o número.
- 4Na terapia combinada por mais de cinco anos, retome a conversa e registre a decisão.
- 5Mutação BRCA, lesão atípica ou risco de 20% ou mais: terapia só com a paciente acompanhada pelo mastologista.
- 6Na sobrevivente, terapia sistêmica só com sintomas graves e refratários, baixo risco de recidiva, termo de consentimento e decisão com o oncologista.
- 7Com inibidor de aromatase, nada de estrogênio sistêmico; para a vagina, DHEA vaginal.
Perguntas frequentes
A terapia hormonal aumenta o risco de câncer de mama?
Depende do esquema. O estrogênio isolado reduziu o risco nos ensaios randomizados. A terapia combinada com progestina sintética aumenta, em menos de um caso por 1.000 mulheres por ano no WHI, sem aumento da mortalidade por câncer de mama.
O estrogênio isolado protege a mama?
Nos ensaios randomizados, ele reduziu a incidência: no WHI, com HR 0,78, e na metanálise de dez ensaios, com redução de 23%. O dado vale para a mulher histerectomizada; com útero, o progestagênio é obrigatório.
A progesterona micronizada é segura para a mama?
Nas coortes, ela tem o melhor perfil entre os progestagênios e não mostrou aumento por até cinco anos. Depois disso, há sinal de pequeno aumento, em estudos com limitações, e a paciente precisa ser informada.
Mulher com mãe ou irmã com câncer de mama pode fazer terapia hormonal?
Pode. Os estudos observacionais não mostram aumento adicional do risco relativo com a terapia em quem tem história familiar. O risco de base dela é maior, e o rastreamento segue esse risco.
Portadora de mutação BRCA pode usar terapia hormonal?
Depois da salpingo-ooforectomia redutora, as coortes não mostram aumento de câncer de mama, e o estrogênio isolado se associou a menos casos. A paciente deve ser acompanhada pelo mastologista, e as diretrizes divergem sobre até que idade manter.
Quem já teve câncer de mama pode fazer terapia hormonal?
A terapia sistêmica é contraindicada nas diretrizes, mais por falta de evidência de segurança do que por prova de dano. Em sintomas graves e refratários, com baixo risco de recidiva, ela pode ser considerada em decisão compartilhada com o oncologista e termo de consentimento.
Estrogênio vaginal é permitido depois do câncer de mama?
Os estudos observacionais não mostram aumento de recorrência nem de mortalidade. Com inibidor de aromatase, há sinal de mais recorrência em uma coorte, e a DHEA vaginal é a alternativa.
A terapia hormonal aumenta a mortalidade por câncer de mama?
No WHI, não: o braço combinado não mudou a mortalidade, e o de estrogênio isolado a reduziu. Nas coortes, as usuárias que adoecem morrem menos, mas esse dado tem viés de seleção.
Precisa de mamografia antes de começar a terapia hormonal?
Sim, com menos de um ano. Depois, a mamografia é anual a partir dos 40 anos, com complemento por ultrassonografia ou ressonância nas mamas densas.
Referências
- 1Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, Manson JE, Stefanick ML, Pan K, et al. Association of Menopausal Hormone Therapy With Breast Cancer Incidence and Mortality During Long-term Follow-up of the Women's Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA. 2020;324(4):369-380. doi:10.1001/jama.2020.9482
- 2Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-333. doi:10.1001/jama.288.3.321
- 3Chlebowski RT, Aragaki AK, Pan K, Mortimer JE, Johnson KC, Wactawski-Wende J, et al. Randomized trials of estrogen-alone and breast cancer incidence: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2024;206(1):177-184. doi:10.1007/s10549-024-07307-9
- 4Beral V; Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2003;362(9382):419-427. doi:10.1016/S0140-6736(03)14065-2
- 5Jacobsen L. Hormofem: terapia hormonal feminina. 4ª ed. São Paulo: Ed. do Autor; 2025. ISBN 978-65-01-71472-1.
- 6Tan DA, Dayu ARB. Menopausal hormone therapy: why we should no longer be afraid of the breast cancer risk. Climacteric. 2022;25(4):362-368. doi:10.1080/13697137.2022.2035711
- 7Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet. 2019;394(10204):1159-1168. doi:10.1016/S0140-6736(19)31709-X
- 8The 2022 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society Advisory Panel. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2022;29(7):767-794. doi:10.1097/GME.0000000000002028
- 9Glynne S, Simon J, Branson A, Payne S, Newson L, Manyonda I, et al. Menopausal hormone therapy for breast cancer patients: what is the current evidence? Menopause. 2026;33(1):88-117. doi:10.1097/GME.0000000000002627
- 10Marsden J, Pedder H. HRT and breast cancer risk - Fast facts. Post Reprod Health. 2021;27(1):42-44. doi:10.1177/2053369120973424
- 11Mikkola TS, Savolainen-Peltonen H, Tuomikoski P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, et al. Reduced risk of breast cancer mortality in women using postmenopausal hormone therapy: a Finnish nationwide comparative study. Menopause. 2016;23(11):1199-1203. doi:10.1097/GME.0000000000000698
- 12Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008;107(1):103-111. doi:10.1007/s10549-007-9523-x
- 13Abenhaim HA, Suissa S, Azoulay L, Spence AR, Czuzoj-Shulman N, Tulandi T. Menopausal Hormone Therapy Formulation and Breast Cancer Risk. Obstet Gynecol. 2022;139(6):1103-1110. doi:10.1097/AOG.0000000000004723
- 14Asi N, Mohammed K, Haydour Q, Gionfriddo MR, Vargas OL, Prokop LJ, et al. Progesterone vs. synthetic progestins and the risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2016;5(1):121. doi:10.1186/s13643-016-0294-5
- 15Fournier A, Mesrine S, Dossus L, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F, Chabbert-Buffet N. Risk of breast cancer after stopping menopausal hormone therapy in the E3N cohort. Breast Cancer Res Treat. 2014;145(2):535-543. doi:10.1007/s10549-014-2934-6
- 16Stute P, Wildt L, Neulen J. The impact of micronized progesterone on breast cancer risk: a systematic review. Climacteric. 2018;21(2):111-122. doi:10.1080/13697137.2017.1421925
- 17Murkes D, Conner P, Leifland K, Tani E, Beliard A, Lundström E, et al. Effects of percutaneous estradiol-oral progesterone versus oral conjugated equine estrogens-medroxyprogesterone acetate on breast cell proliferation and bcl-2 protein in healthy women. Fertil Steril. 2011;95(3):1188-1191. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.09.062
- 18Gompel A, Simcock R. Menopausal hormone treatment and breast cancer. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;14(3):259-274. doi:10.1016/S2213-8587(25)00394-8
- 19Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E, et al. Mammographic density and the risk and detection of breast cancer. N Engl J Med. 2007;356(3):227-236. doi:10.1056/NEJMoa062790
- 20McTiernan A, Martin CF, Peck JD, Aragaki AK, Chlebowski RT, Pisano ED, et al. Estrogen-plus-progestin use and mammographic density in postmenopausal women: Women's Health Initiative randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2005;97(18):1366-1376. doi:10.1093/jnci/dji279
- 21Greendale GA, Reboussin BA, Sie A, Singh HR, Olson LK, Gatewood O, et al. Effects of estrogen and estrogen-progestin on mammographic parenchymal density. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Investigators. Ann Intern Med. 1999;130(4 Pt 1):262-269. doi:10.7326/0003-4819-130-4_part_1-199902160-00003
- 22Urban LABD, Chala LF, de Paula IB, Bauab SDP, Schaefer MB, Oliveira ALK, et al. Recommendations for breast cancer screening in Brazil, from the Brazilian College of Radiology and Diagnostic Imaging, the Brazilian Society of Mastology, and the Brazilian Federation of Gynecology and Obstetrics Associations. Radiol Bras. 2023;56(4):207-214. doi:10.1590/0100-3984.2023.0064-en
- 23Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, Phillips KA, Mooij TM, Roos-Blom MJ, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-2416. doi:10.1001/jama.2017.7112
- 24Kotsopoulos J, Gronwald J, Karlan BY, Huzarski T, Tung N, Moller P, et al. Hormone Replacement Therapy After Oophorectomy and Breast Cancer Risk Among BRCA1 Mutation Carriers. JAMA Oncol. 2018;4(8):1059-1065. doi:10.1001/jamaoncol.2018.0211
- 25Regev-Sadeh S, Michaelson-Cohen R, Madorksy-Feldman D, Friedman E, Armon S, Qarawani A, et al. Hormone Therapy After Oophorectomy and Breast Cancer Risk in Women With BRCA Pathogenic Variant. JAMA Netw Open. 2026;9(4):e265648. doi:10.1001/jamanetworkopen.2026.5648
- 26Caretto M, Casula E, Catrambone I, Giannini A, Simoncini T. Ten-point guide on the management of healthy women carrying BRCA1/2 mutations. Maturitas. 2023;171:21-23. doi:10.1016/j.maturitas.2023.02.005
- 27Sahni SK, Fraker JL, Cornell LF, Klassen CL. Hormone therapy in women with benign breast disease - What little is known and suggestions for clinical implementation. Maturitas. 2024;185:107992. doi:10.1016/j.maturitas.2024.107992
- 28Holmberg L, Iversen OE, Rudenstam CM, Hammar M, Kumpulainen E, Jaskiewicz J, et al. Increased risk of recurrence after hormone replacement therapy in breast cancer survivors. J Natl Cancer Inst. 2008;100(7):475-482. doi:10.1093/jnci/djn058
- 29Fahlén M, Fornander T, Johansson H, Johansson U, Rutqvist LE, Wilking N, et al. Hormone replacement therapy after breast cancer: 10 year follow up of the Stockholm randomised trial. Eur J Cancer. 2013;49(1):52-59. doi:10.1016/j.ejca.2012.07.003
- 30Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2009;10(2):135-146. doi:10.1016/S1470-2045(08)70341-3
- 31Mendoza N, Ramírez I, de la Viuda E, Coronado P, Baquedano L, Llaneza P, et al. Eligibility criteria for Menopausal Hormone Therapy (MHT): a position statement from a consortium of scientific societies for the use of MHT in women with medical conditions. MHT Eligibility Criteria Group. Maturitas. 2022;166:65-85. doi:10.1016/j.maturitas.2022.08.008
- 32Beste ME, Kaunitz AM, McKinney JA, Sanchez-Ramos L. Vaginal estrogen use in breast cancer survivors: a systematic review and meta-analysis of recurrence and mortality risks. Am J Obstet Gynecol. 2025;232(3):262-270.e1. doi:10.1016/j.ajog.2024.10.054
- 33Cold S, Cold F, Jensen MB, Cronin-Fenton D, Christiansen P, Ejlertsen B. Systemic or Vaginal Hormone Therapy After Early Breast Cancer: A Danish Observational Cohort Study. J Natl Cancer Inst. 2022;114(10):1347-1354. doi:10.1093/jnci/djac112
- 34Wu Q, Shen L, Hu S, Yang R, Wang Y, Xue D, et al. Relationship between menopausal hormone therapy and incidence risk of breast cancer: systematic review and meta-analysis. Ann Med. 2026;58(1):2640244. doi:10.1080/07853890.2026.2640244
- 35Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of breast cancer: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 2020;371:m3873. doi:10.1136/bmj.m3873
- 36Yang Z, Hu Y, Zhang J, Xu L, Zeng R, Kang D. Estradiol therapy and breast cancer risk in perimenopausal and postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Endocrinol. 2017;33(2):87-92. doi:10.1080/09513590.2016.1248932
- 37O'Brien KM, House MG, Goldberg M, Jones ME, Weinberg CR, de Gonzalez AB, et al. Hormone therapy use and young-onset breast cancer: a pooled analysis of prospective cohorts included in the Premenopausal Breast Cancer Collaborative Group. Lancet Oncol. 2025;26(7):911-923. doi:10.1016/S1470-2045(25)00211-6
- 38Kotsopoulos J, Seca M, Gronwald J, Huzarski T, Møller P, Kim RH, et al. Menopausal hormone therapy and the risk of breast cancer in women with a pathogenic variant in BRCA1 or BRCA2. J Natl Cancer Inst. 2026;118(5):856-864. doi:10.1093/jnci/djaf363
- 39Kaunitz AM, Wright JD. Menopausal Estrogen Therapy and Risk of Breast Cancer. Obstet Gynecol. 2026;148(5):584-590. doi:10.1097/AOG.0000000000006397
- 40Poggio F, Del Mastro L, Bruzzone M, Ceppi M, Razeti MG, Fregatti P, et al. Safety of systemic hormone replacement therapy in breast cancer survivors: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2022;191(2):269-275. doi:10.1007/s10549-021-06436-9
- 41da Silva JL, Thuler LCS, de Melo AC. Breast cancer patterns by age groups in Brazil: insights from population-based registries data. BMC Cancer. 2025;25(1):18. doi:10.1186/s12885-024-13381-5
Como citar este artigo
Jacobsen L. Terapia hormonal e câncer de mama: o que os estudos mostram de fato. Blog Científico HORMOFEM [Internet]. 2026 nov 8. Disponível em: https://hormofem.com.br/blog/terapia-hormonal-cancer-de-mama/
Dr. Leonardo Jacobsen
Ginecologia e Obstetrícia · CRM/SC 20930 · RQE 17351
Ginecologista, professor e pesquisador em endocrinologia feminina. Fundador da Escola HORMOFEM e autor do livro Terapia Hormonal Feminina.
Conteúdo educativo destinado a profissionais de saúde. Não substitui a avaliação individual nem estabelece conduta para um caso específico.
