Estradiol, estriol e estetrol: tipos de estrogênio, vias e o que muda na prática

Quais são os tipos de estrogênio?

Os estrogênios naturais da mulher são quatro, todos construídos sobre o mesmo esqueleto de 18 carbonos, o estrano: estrona (E1), estradiol (E2), estriol (E3) e estetrol (E4) ^[1]. O número indica quantas hidroxilas a molécula carrega, e essa diferença pequena muda potência, receptor preferido e destino metabólico.

Estradiol: o hormônio que governa

O estradiol é o estrogênio mais potente e o principal produto do ovário. Mais de 90% dele vem das células da granulosa, que aromatizam os androgênios produzidos na teca ^[1]. Pequenas quantidades se formam também no tecido adiposo, no cérebro, no osso, na pele e na mama, mas essa produção é sobretudo local, para uso do próprio tecido; o tecido adiposo é o único sítio extragonadal que contribui de forma relevante para o estradiol circulante, em torno de 5% ^{[1, 2]}. É por isso que a mulher obesa na pós-menopausa é mais estrogenizada, e que a adiposidade pesa no risco de câncer de mama e de endométrio ^[2].

Uma consequência prática que eu repito em toda turma: testosterona não substitui estradiol. Nas mulheres, só cerca de 0,15% da testosterona circulante reaparece no sangue como estradiol ^[3]. Com testosterona de 100 ng/dL, isso dá algo como meio picograma de estradiol por mililitro ^[1]. A regra número 1 da terapia hormonal continua sendo estrogenizar a paciente.

Estrona: fraca, mas abundante na pós-menopausa

A estrona tem cerca de 10% da potência do estradiol e circula como reservatório: a 17-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 a converte em estradiol, a tipo 2 faz o caminho inverso, e a sulfotransferase a guarda como sulfato de estrona, que a sulfatase pode reativar ^{[1, 4]}. Depois da menopausa, com o ovário silencioso, a estrona passa a ser o estrogênio predominante, vinda da aromatização da androstenediona no tecido adiposo ^[1].

Estriol e estetrol: estrogênios de gestação

Fora da gravidez, o estriol não é produzido por glândula nenhuma: é metabólito do estradiol e da estrona, formado no fígado pela 16-alfa-hidroxilação, e seus níveis no sangue são muito baixos ^[1]. Na gestação, a placenta o produz em grande quantidade a partir do sulfato de DHEA fetal ^[1]. O estetrol vai além: é fabricado pelo fígado fetal, e a mulher adulta não o produz ^{[1, 5]}. Os dois voltam com detalhe mais adiante.

Sintéticos e conjugados: etinilestradiol e estrogênios equinos

O etinilestradiol é o estrogênio da maioria dos anticoncepcionais. O grupo etinil no carbono 17 impede a inativação pela 17-beta-HSD e bloqueia a 16-alfa-hidroxilação; o resultado é uma molécula que resiste ao metabolismo hepático e estimula com força a síntese de proteínas no fígado, como SHBG, globulina ligadora de corticoide, globulina ligadora de tiroxina e angiotensinogênio ^[6]. Diferente do estradiol, ele não se liga à SHBG ^[6].

Os estrogênios equinos conjugados, usados no WHI, são uma mistura extraída da urina de éguas prenhes: mais de dez compostos estrogênicos, a maioria sulfato de estrona e sulfato de equilina, com cerca de 1% de estradiol 17-beta ^{[1, 7]}. Vários componentes não existem na mulher, funcionam como pró-fármacos e têm meia-vida e potência próprias, o que torna a resposta imprevisível e impossível de monitorar no sangue ^{[1, 7]}. Por isso não tenho por que usar estrogênio conjugado hoje: ele não tem versão transdérmica, não se dosa no sangue, e o estradiol entrega os mesmos benefícios ^[1]. Numa comparação direta entre usuárias de estrogênio oral, o conjugado se associou a risco de trombose venosa duas vezes maior que o estradiol (OR 2,08; IC 95% 1,02 a 4,27), com um marcador de coagulação que apontou na mesma direção ^[8]. Na Figura 2, dos dez estrogênios equinos, só a estrona e o estradiol 17-beta são estrogênios humanos clássicos ^{[7, 37]}.

Tabela 1. Os estrogênios na prática clínica: origem, potência, receptor e uso.

Adaptado de Jacobsen, 2025 ^[1], Kuhl, 2005 ^[4], Stanczyk et al., 2013 ^[6], Bhavnani e Stanczyk, 2014 ^[7], Zhu et al., 2006 ^[9] e Gérard et al., 2022 ^[5].

Receptores alfa, beta e GPER: por que o mesmo hormônio age diferente em cada tecido?

Os dois receptores clássicos são o alfa (gene ESR1) e o beta (gene ESR2), dentro da célula: no citoplasma, no núcleo e na mitocôndria ^{[1, 10]}. O alfa se associa sobretudo à proliferação, como no endométrio e na mama; o beta tende a ter efeito antiproliferativo e modulador, contrabalançando o alfa ^[1]. A divisão "alfa nos tecidos reprodutivos, beta no resto" é didática e incompleta, porque muitos tecidos expressam os dois ^{[1, 10]}. Na membrana fica o GPER1, receptor acoplado à proteína G, presente no sistema nervoso, no sistema cardiovascular, no osso e em células imunológicas ^{[1, 10]}.

Cada estrogênio ativa esses receptores numa proporção própria. No estudo de afinidade de Zhu e colaboradores, o estradiol se ligou igualmente aos dois; a estrona preferiu o alfa, numa proporção de cerca de 5 para 1; o estriol preferiu o beta, cerca de 3 para 1 ^[9]. É desse dado de laboratório que nasceu a fama do estriol como "estrogênio protetor", e ele não sobrevive ao teste clínico, como se verá adiante ^[1].

Isso muda a conversa no consultório. Eu aviso a paciente que, no primeiro mês, o calorão e o sono melhoram antes, e que a mucosa vaginal, a pele e o cabelo vão precisar de dois, três, quatro meses ^[1]. Sem esse aviso, ela volta em 30 dias dizendo que "a vagina não melhorou" e abandona um tratamento que estava funcionando.

O que a primeira passagem hepática faz com o estrogênio oral?

Quando o estradiol é engolido, ele passa pelo intestino e pelo fígado antes de chegar à circulação. Cerca de 95% é metabolizado no caminho, e a biodisponibilidade fica em torno de 5%, com variação de 0,1% a 12% entre estudos e entre mulheres ^{[1, 4]}. O que chega é sobretudo estrona e conjugados de estrona, que formam um reservatório do qual o estradiol é regenerado ^{[1, 6]}.

5x

Essa estrona extra tem duas implicações. A primeira é laboratorial: com estradiol oral, o estradiol sérico não é confiável para ajustar dose, porque o metabólito dominante é a estrona ^{[1, 11]}. A segunda é biológica: a diretriz da Endocrine Society diz que os efeitos desse excesso de estrona e sulfato de estrona são desconhecidos ^[11]. No livro, eu discuto por que considero esse excesso indesejável, sobretudo na mulher com metilação deficiente ou inflamação, mas é raciocínio fisiopatológico, não desfecho medido ^[1].

O fígado também responde ao pico de estrogênio que o atravessa. O estrogênio oral aumenta SHBG (com queda da testosterona livre), globulina ligadora de tiroxina (o T4 total sobe, e quem usa levotiroxina pode precisar de ajuste), globulina ligadora de cortisol, angiotensinogênio, triglicerídeos, proteína C reativa e fatores de coagulação, e reduz o IGF-1 ^{[1, 4]}. Pela pele, esse efeito praticamente desaparece ^[4].

Onde essa diferença vira desfecho clínico é no tromboembolismo venoso. No estudo ESTHER, o estrogênio oral multiplicou por 4,2 a chance de tromboembolismo, e o transdérmico não a alterou ^[12]. O sinal se repete em todas as escalas: nos bancos britânicos com mais de 80 mil casos ^[13], na metanálise de Canonico ^[30], na metanálise encomendada para a diretriz da Endocrine Society ^[31] e numa metanálise brasileira, do grupo de Porto Alegre, com 22 estudos ^[32]. O risco da via oral é maior no primeiro ano de uso e soma-se à obesidade e às mutações trombogênicas, enquanto o transdérmico não parece acrescentar risco nessas mulheres ^[30].

Tabela 2. Estrogênio oral e transdérmico: o que os principais estudos observacionais mostram.

Riscos comparados com não usuárias; entre parênteses, IC 95%. Adaptado dos estudos citados.

Dois detalhes da tabela merecem atenção. No AVC, o adesivo de alta dose perdeu a vantagem, o que lembra que via não é salvo-conduto para dose alta sem critério ^[33]. E na comparação direta entre as vias, a metanálise da Endocrine Society estimou risco de tromboembolismo 63% maior com a oral (RR 1,63; IC 95% 1,40 a 1,90), sem diferença em infarto, com evidência de baixa confiança por ser toda observacional ^[31]. A posição de 2022 da Menopause Society reconhece o menor risco da via transdérmica, com a mesma ressalva ^[14].

O estrogênio certo pela via errada continua sendo uma escolha errada.

Quais são as vias de administração, e o que cada uma ganha e perde?

Não existe uma via que sirva a todas. O meu papel é apresentar as opções com vantagens, desvantagens, riscos e custo, e deixar a paciente escolher informada; se ela pedir minha opinião, eu dou ^[1]. Para fogachos, oral e transdérmica têm eficácia semelhante ^[14]. O que muda é o perfil de segurança, a estabilidade dos níveis e a praticidade.

Oral

A via oral é prática, barata e extensamente estudada. Ela faz pico em 4 a 6 horas e vale depois, com o metabolismo hepático já descrito ^[1]. O valerato de estradiol é um éster que o intestino e o fígado hidrolisam em estradiol 17-beta, com farmacocinética semelhante à do estradiol micronizado ^{[1, 4]}; 2 mg de valerato equivalem a cerca de 1,5 mg de estradiol ^[1]. É isomolecular depois da hidrólise, mas, se tenho estradiol oral de 1 mg, não vejo por que prescrever valerato na reposição. Eu tenho, sim, paciente em via oral: uma senhora de baixa renda, sem fator de risco, que não conseguiria comprar gel nem voltar para ajustes frequentes. É exceção consciente. Se tenho como usar uma via não oral, não tenho por que usar a oral, e na mulher com hipertensão, obesidade, tabagismo, hipertrigliceridemia, colelitíase, síndrome metabólica ou risco de trombose, a via oral sai da mesa ^{[1, 14]}.

Transdérmica: gel, adesivo e spray

O estradiol é potente e circula em concentrações de picogramas, por isso funciona bem pela pele: basta absorver cerca de 10% da dose aplicada ^[1]. A pele e o subcutâneo funcionam como reservatório, e os níveis ficam relativamente estáveis nas 24 horas, sem o pico e vale da via oral; a proporção estradiol para estrona fica perto de 1 para 1, como na mulher na pré-menopausa ^{[1, 4]}.

• Gel. É a minha primeira opção. Atinge o estado de equilíbrio em 3 a 5 dias, o que permite dosar o estradiol com uma semana de uso ^[1]. Num estudo cruzado, 1 mg de gel equivaleu em absorção a um adesivo de 50 mcg/dia (Figura 5) ^[15]. Oriento aplicar em área de um a dois palmos, deixar secar, não lavar o local por pelo menos uma hora e não passar hidratante no mesmo lugar ^[1]. Prefiro a face interna da coxa; o braço é alternativa válida, porque nenhum estudo mostrou aumento de risco mamário por aplicar ali ^[1].
• Adesivo. Os adesivos de matriz liberam o estradiol de forma constante e podem ser cortados para pequenos ajustes ^[1]. Irritação local, descolamento no calor e no banho e a restrição de sol sobre o adesivo pesam num país tropical ^[1].
• Spray. Seca em cerca de um minuto e tem baixo risco de transferência, mas, nos estudos de farmacocinética, a absorção não subiu proporcionalmente à dose, e o frasco não trava ao fim das doses válidas ^[1]. Não converta spray por número de doses de gel. É mais uma opção, não a solução.

A grande armadilha da via transdérmica é a variabilidade de absorção. Numa clínica britânica com 1.508 mulheres, uma em cada quatro usuárias da maior dose licenciada, e mais da metade das que usavam a menor, tinha estradiol abaixo de 200 pmol/L, em torno de 54 pg/mL (Tabela 3); mulheres acima de 50 anos (OR 1,77) e usuárias de adesivo (OR 1,51) tiveram mais chance de nível baixo ^[16]. Glynne e Simon concluem que nenhuma dose fixa garante resposta em todas as mulheres ^[17].

Tabela 3. Estradiol transdérmico na vida real: proporção de mulheres com estradiol baixo em cada dose (1.508 mulheres, clínica britânica).

Medianas do estradiol: 52 pg/mL com 1 equivalente, 91 pg/mL com 4 e 138 pg/mL com 8; valores convertidos de pmol/L. Adaptado de Glynne et al., 2025 ^[16].

Implante

O implante subcutâneo evita a primeira passagem e a barreira da pele, garante adesão e mantém níveis estáveis por meses ^[1]. Eu o reservo para a mulher que não absorve bem pela pele ou que o escolhe informada, em vez de retroceder para a via oral ^[1]. As doses, a farmacocinética e a segurança estão no texto sobre implantes hormonais.

Vaginal

O estrogênio vaginal em baixa dose trata a síndrome geniturinária com exposição sistêmica pequena ^[18]. Cerca de uma em cada quatro mulheres em terapia sistêmica continua com sintoma geniturinário e precisa associar a via local ^[1]. Opções, doses e segurança, inclusive após câncer de mama, estão no texto sobre estrogênio vaginal.

Equivalência de doses entre as vias

Tabela 4. Equivalência aproximada de doses de estradiol entre as vias.

Adaptado de Jacobsen, 2025 ^[1]. Valores aproximados, baseados em estudos de farmacocinética; o spray fica fora da tabela porque não se converte por pump.

A Figura 6 mostra por que o spray fica de fora: no estado de equilíbrio, dois e três jatos deram o mesmo estradiol ^[38].

As fontes divergem: conforme a referência, 1 mg oral corresponde a 25 ou a 50 mcg/dia de adesivo, e 2 mg, a 50 ou a 100 mcg/dia ^[1]. Na revisão de Kuhl, os adesivos de matriz de 25, 50 e 100 mcg/dia produziram picos de estradiol de 30 a 45, 40 a 80 e 90 a 140 pg/mL ^[4], e no estudo cruzado de Järvinen a variabilidade entre mulheres ficou em torno de 30% tanto no gel quanto no adesivo ^[15]. A tabela serve para começar e para trocar de via sem chutar; o ajuste vem da clínica e, no transdérmico, do estradiol sérico ^{[1, 17]}. A própria Endocrine Society reserva a dosagem para quando os sintomas não melhoram com a dose, sobretudo depois da troca de oral para transdérmico ^[11].

Estetrol: o que se sabe na contracepção e na menopausa?

O estetrol tem perfil farmacológico próprio. A meia-vida é de 24 a 32 horas; ele é conjugado no fígado, sobretudo por glicuronidação, não depende das enzimas do citocromo P450, não forma metabólitos catecólicos e não se liga à SHBG nem a estimula como os outros estrogênios ^[5]. O mecanismo proposto é a ativação do receptor alfa nuclear sem ativar o alfa de membrana em alguns tecidos, o que explicaria efeito estrogênico no endométrio, na vagina e no osso com pouco efeito no fígado e na mama ^{[5, 29]}. A revisão de 2025 que compara estrogênios e SERMs, publicada na revista da Menopause Society, descreve o estetrol como neutro na mama e nos fatores de hemostasia ^[34]. Leia isso com cautela: boa parte dessa literatura vem de autores ligados aos fabricantes, inclusive as duas revisões citadas, e os dados de mama são, até aqui, pré-clínicos ou de fase inicial ^{[5, 18, 29, 34]}.

Na contracepção

O estetrol 15 mg com drospirenona 3 mg, em regime 24/4, é o único uso aprovado. Nos ensaios de fase 3 somados, com 3.027 participantes, o índice de Pearl foi de 1,52 (IC 95% 1,04 a 2,16) ^[19]. O ganho está no fígado, comparado ao etinilestradiol: menor aumento de SHBG e de triglicerídeos ^[20] e geração de trombina dentro da faixa de referência, enquanto as pílulas com etinilestradiol a deslocaram para fora dela ^[21]. Em bancos de farmacovigilância, os combinados com etinilestradiol tiveram notificação desproporcional de tromboembolismo em relação aos de estrogênio natural, de quatro a cinco vezes maior ^[22].

Na menopausa

No E4Relief, 15 mg foi a menor dose eficaz: na 12ª semana, a frequência de fogachos moderados a graves caiu 82%, contra 65% no placebo ^[23]. Nas mulheres com útero, a espessura endometrial aumentou e normalizou com o progestagênio no fim do estudo ^[23]. No ensaio de fase 3 E4COMFORT I, com 640 mulheres, 15 e 20 mg reduziram frequência e gravidade dos fogachos em relação ao placebo nas semanas 4 e 12; eventos adversos relacionados ao medicamento ocorreram em 51,6% e 57,3% das usuárias, contra 20,6% no placebo, e levaram à suspensão em 6,6%, 7,5% e 2,3%, respectivamente ^[24]. O estetrol isolado estimula o endométrio, e a mulher com útero continua precisando de progestagênio ^[23].

A minha posição é de ressalva. Reposição hormonal é devolver o que a mulher produzia. Ela não produz estetrol; ela produz estradiol 17-beta, e eu tenho estradiol 17-beta disponível, pela pele, sem primeira passagem. Não vejo razão fisiológica para trocar o original por uma molécula de gestação enquanto não houver desfecho clínico que justifique. O estetrol pode vir a ser opção para casos específicos; hoje, não entra na minha terapia hormonal.

Estriol: onde serve e onde não serve?

Serve na vagina. Em baixa dose vaginal, o estriol melhora atrofia, pH e sintomas geniturinários com pouca exposição sistêmica, e as revisões o colocam ao lado do estradiol vaginal como opção local ^[18]. Na revisão Cochrane, com 30 ensaios e 6.235 mulheres, as preparações vaginais (creme, comprimido, anel) não diferiram em eficácia entre si, com evidência de baixa qualidade; o creme se associou a mais espessamento endometrial que o anel, provavelmente pelas doses maiores usadas ^[35]. A segurança mamária de longo prazo do uso vaginal, porém, segue com incerteza, e na mulher com câncer de mama a decisão é individual e compartilhada com o oncologista ^{[1, 18]}.

Não serve como estrogênio sistêmico "seguro". A preferência pelo receptor beta é dado de bancada ^[9]. Na clínica, o estudo caso-controle sueco de Weiderpass, com 789 casos de câncer de endométrio, mostrou que o estriol oral de 1 a 2 mg por dia, por cinco anos ou mais, aumentou o risco de câncer de endométrio (OR 3,0; IC 95% 2,0 a 4,4) e de hiperplasia atípica (OR 8,3; IC 95% 4,0 a 17,4); com aplicação vaginal, as associações foram fracas ^[25].

8,3

Eu aprendi, em mais de um curso, a dar estriol junto com estradiol. Rejeitei. Se a paciente está bem estrogenizada com estradiol, ela converte o percentual de estriol que a fisiologia prevê, e não preciso administrá-lo; o efeito anticâncer é hipótese mecanística, sem estudo clínico que o demonstre ^[1]. As misturas manipuladas de dois ou três estrogênios somam outro problema: potência variável entre cápsulas do mesmo lote, já documentada em análises de produtos manipulados, e falta de estudos de eficácia e segurança; o relatório das Academias Nacionais dos Estados Unidos concluiu que a evidência não sustenta o uso rotineiro dessas misturas ^{[1, 14, 36]}.

Metabolismo do estrogênio: o que dizem os 2-OH, 4-OH e 16-alfa?

O estrogênio é inativado em duas etapas. Na fase 1, o fígado o hidroxila no carbono 2, no 4 ou no 16-alfa; na fase 2, conjuga os metabólitos por metilação (COMT), sulfatação ou glicuronidação para que sejam excretados na urina e na bile ^{[1, 4]}. Os 2-hidroxi são estrogênios fracos; os 4-hidroxi, se não forem metilados, podem ser oxidados em quinonas capazes de lesar o DNA; o 16-alfa-hidroxiestrona se liga ao receptor de forma persistente e é o caminho do estriol ^[1].

A popularização disso foi mais rápida que a evidência. Os primeiros estudos da razão 2/16 usavam imunoensaios pouco específicos e tiveram resultados inconsistentes, em geral sem significância ^[26]. Com espectrometria de massas, o quadro ficou mais claro e mais modesto. Na coorte PLCO, quase todos os estrogênios e metabólitos se associaram a mais câncer de mama, e nenhum se manteve após ajuste pelo estradiol livre; o que restou foi a razão entre a via 2-hidroxi e os estrogênios de origem (HR 0,66; IC 95% 0,51 a 0,87) e a razão entre catecóis 4-hidroxi e seus derivados metilados (HR 1,34; IC 95% 1,04 a 1,72) ^[27]. Em quatro coortes somadas, a carga total de estrogênios foi o que mais pesou, e a 2-hidroxilação relativa se associou a menor risco ^[28].

Quando a conduta muda? Os erros mais comuns

• Dosar estradiol em quem usa estradiol oral e ajustar pelo número. A estrona domina; o exame não mede o que a paciente recebe ^{[1, 11]}.
• Estrogênio oral na mulher de risco. Hipertensão, obesidade, tabagismo, hipertrigliceridemia, colelitíase ou trombose prévia pedem via transdérmica ^{[1, 14]}.
• Estriol oral sem progestagênio na mulher com útero, por achar que é "fraco demais para o endométrio" ^[25].
• Testosterona no lugar de estradiol. A aromatização periférica não estrogeniza ninguém ^[3].
• Converter spray em gel por número de jatos, ou concluir má resposta sem trocar de formulação ^[1].
• Tratar estetrol como estradiol "melhorado". Faltam desfechos clínicos, e o endométrio continua precisando de proteção ^{[18, 23]}.

O que as diretrizes dizem, e onde a evidência acaba

A Menopause Society reconhece que oral e transdérmico aliviam igualmente os fogachos, que o transdérmico se associa a menos tromboembolismo nos estudos observacionais e que os hormônios manipulados não devem substituir os aprovados, salvo alergia ou dose indisponível ^[14]. A Endocrine Society aponta o excesso de estrona da via oral e prefere a via transdérmica na mulher com risco de tromboembolismo, apoiada na metanálise que encomendou ^{[11, 31]}. A revisão de 2025 publicada na revista da Menopause Society defende escolher o estrogênio pelo perfil de cada mulher, em vez de tratar todos como equivalentes ^[34]. A revisão de Soltani e Voedisch, de 2026, mantém o estradiol transdérmico como referência sistêmica e o estrogênio vaginal em baixa dose como primeira linha local, com o estetrol ainda em desenvolvimento ^[18].

Onde a evidência acaba: não há ensaio randomizado com desfechos clínicos duros (infarto, câncer de mama, fratura) usando estradiol transdérmico e progesterona micronizada, e quase tudo o que sabemos sobre a via vem de estudos observacionais, com confiança baixa a moderada mesmo nas metanálises ^{[1, 14, 31, 32]}. O estetrol tem ensaios de sintomas e marcadores, sem desfecho de longo prazo ^{[18, 24]}. O metabolismo estrogênico tem associações consistentes, sem intervenção validada ^{[27, 28]}. E a equivalência entre vias é aproximada, porque a variabilidade individual é grande ^{[15, 16]}.

Em resumo

O estradiol 17-beta é o hormônio da mulher, e é ele que eu reponho. Estrona, estriol, estetrol, etinilestradiol e estrogênios conjugados têm papéis próprios, mas nenhum faz o papel dele. A via pesa tanto quanto a molécula: a primeira passagem hepática transforma o estradiol oral em estrona, mexe em coagulação, triglicerídeos e SHBG, e aumenta a trombose, enquanto a pele entrega estradiol estável sem esse custo. A absorção transdérmica varia muito, e por isso a equivalência de doses é ponto de partida, e a resposta da paciente decide. Estetrol e metabólitos estrogênicos são áreas promissoras, e é justamente por isso que merecem ser lidos com o rigor de quem ainda espera os desfechos.