Obesidade, GLP-1 e hormônios femininos: o que muda no consultório do ginecologista

Por que a mulher ganha gordura visceral na transição menopausal?

O peso sobe com a idade; a composição corporal piora com a transição. Na coorte SWAN, com densitometria repetida e análise ancorada na última menstruação, a velocidade de ganho de gordura dobrou no início da transição e a massa magra passou a cair; as duas mudanças seguiram até dois anos depois da última menstruação. O peso subiu em linha reta desde a pré-menopausa, sem aceleração ^[1].

Às vezes nem aumenta o peso, ela só redistribui.

A gordura que se acumula é a pior possível. Com tomografia, o tecido adiposo visceral cresceu 8,2% ao ano nos dois anos antes da menstruação final e 5,8% ao ano depois dela, e esse acúmulo se associou a maior espessura íntima-média da carótida ^[2]. Na metanálise de Ambikairajah, as mulheres na pós-menopausa tinham apenas 1 kg a mais que as da pré-menopausa, mas cintura 4,63 cm maior, 26,9 cm² a mais de gordura visceral e menos gordura nas pernas ^[3].

8,2%

O mesmo desenho aparece quando se mede a mesma mulher antes e depois. Em 97 mulheres do Oxford Biobank, com intervalo médio de 5,1 anos, o peso não mudou de forma significativa (+0,5 kg), mas a gordura total subiu 1,3 kg, a massa magra caiu 0,4 kg e a gordura visceral cresceu 22% (Figura 2) ^[43]. Na coorte finlandesa ERMA, a gordura androide aumentou 14% em cerca de quatro anos ^[44]. E numa amostra populacional de 358 mulheres de Passo Fundo, a pós-menopausa se associou a chance cinco vezes maior de adiposidade central, mesmo com ajuste para o IMC ^[49].

A massa muscular também cai. Em mulheres finlandesas acompanhadas da perimenopausa à pós-menopausa inicial, a massa magra e a área muscular da coxa diminuíram, o estado menopausal previu a perda e a atividade física protegeu ^[5]. E o estrogênio aumenta o gasto energético de repouso, em até 222 kcal por dia no contexto da terapia hormonal ^[6]. O receptor de FSH existe no tecido adiposo e o bloqueio dele reduz gordura em animais ^[4], mas não há demonstração em mulheres de que o FSH alto cause, sozinho, o acúmulo de gordura.

No consultório, eu trato a perimenopausa como a janela de oportunidade. Quando a mulher chega à pós-menopausa com sarcopenia, perda óssea e gordura visceral acumulada, reverter dá muito mais trabalho do que teria dado prevenir.

O que avaliar quando a queixa é o peso?

As diretrizes de menopausa ainda dizem pouco sobre isso: endocrinologistas brasileiros comentaram em 2026 que a diretriz europeia de 2025 orienta pouco sobre obesidade, embora ela piore os sintomas vasomotores e geniturinários e aumente o risco tromboembólico da terapia oral ^[50]. Antes de qualquer prescrição, eu organizo a consulta assim:

• Cintura e composição corporal, não só IMC: a diferença de peso entre pré e pós-menopausa é pequena, a de cintura e de gordura visceral não ^[3].
• Padrão menstrual e estágio reprodutivo. Ciclos longos na mulher jovem com obesidade sugerem anovulação; aos 47 anos, podem ser transição. Cada cenário pede uma proteção endometrial e uma contracepção diferentes.
• Sono. No Nurses' Health Study, dormir 5 horas ou menos se associou a 1,14 kg a mais em 16 anos e a risco 15% maior de obesidade ^[7].
• Fogachos. Num ensaio randomizado, o programa intensivo de perda de peso melhorou os fogachos incômodos (OR 2,25; IC 95% 1,20 a 4,21) ^[8]. Para a paciente, é um argumento concreto.
• Medicamentos em uso que favorecem ganho de peso: antidepressivos, antipsicóticos, corticoides, insulina e gabapentinoides.
• Comportamento alimentar. Compulsão, purgação e restrição extrema precisam ser rastreadas antes de iniciar o medicamento e nos aumentos de dose ^[9].
• Função sexual. Não há estudo controlado com desfecho sexual feminino, mas há relatos de queda de libido que regrediram com a suspensão; vale perguntar antes e durante o tratamento ^[10].

Como a obesidade afeta o ciclo, o sangramento e o endométrio?

Na obesidade, a aromatização periférica, a hiperinsulinemia e a queda da SHBG aumentam o estrogênio e o androgênio livres e favorecem a anovulação crônica; o endométrio fica exposto a estrogênio sem a oposição da progesterona ^[11]. É o terreno da síndrome dos ovários policísticos, em que a diretriz internacional de 2023 admite agonistas do receptor de GLP-1 junto com a mudança de hábitos ^[12], como discuto no pilar de SOP.

Na mulher com obesidade, o limiar para amostrar o endométrio precisa ser mais baixo. O número necessário a investigar para achar alteração endometrial relevante foi de 13 com 45 anos ou mais, de 8 com peso de 90 kg ou mais e de 5 com os dois fatores juntos ^[13]. Na anovulação crônica, o DIU de levonorgestrel 52 mg é a opção que prefiro, porque protege o endométrio sem depender de absorção oral. A investigação está no artigo sobre sangramento intenso na perimenopausa.

Cada 5 kg/m² a mais de IMC se associa a risco 59% maior de câncer de endométrio ^[14]. E perder peso reduz o risco: no Women's Health Initiative, a perda intencional nas mulheres com obesidade se associou a HR de 0,44 (IC 95% 0,25 a 0,78) ^[15], e depois de cirurgia bariátrica o risco relativo de câncer uterino foi de 0,29 ^[16]. São dados observacionais, mas coerentes com a fisiologia.

A terapia hormonal da menopausa engorda?

Não. Na revisão Cochrane de ensaios randomizados, nem o estrogênio isolado nem o combinado aumentaram o peso em relação a placebo (diferença média de 0,66 kg, IC 95% -0,62 a 1,93, e de -0,47 kg, IC 95% -1,63 a 0,69) ^[18]. O que a terapia hormonal faz é melhorar a distribuição e o metabolismo: na metanálise de 107 ensaios de Salpeter, reduziu a gordura abdominal em 6,8%, o HOMA-IR em 12,9% e a incidência de diabetes tipo 2 (RR 0,7; IC 95% 0,6 a 0,9); os estrogênios orais elevaram a proteína C reativa e reduziram a proteína S, o que não ocorreu com os transdérmicos ^[19].

Isso não transforma a terapia hormonal em tratamento de obesidade nem de prevenção do diabetes. Ela é indicada pelos sintomas; o efeito metabólico é um benefício a mais. É assim que ensino e é assim que está no livro ^[4].

A obesidade soma risco de tromboembolismo ao do estrogênio oral, e a via transdérmica não: o estrogênio oral se associou a OR de 1,58 (IC 95% 1,52 a 1,64) e o transdérmico a 0,93 (IC 95% 0,87 a 1,01) ^[20]. Pelos critérios de elegibilidade de 2022, o IMC acima de 30 é categoria 3 para a via oral e 2 para a transdérmica ^[21]. Na mulher com obesidade, eu uso estradiol transdérmico, com progesterona micronizada ou didrogesterona quando há útero, e evito os norpregnanos. A dose do progestagênio precisa acompanhar o peso; nas pacientes mais pesadas, o DIU de levonorgestrel 52 mg resolve a proteção com folga. Os critérios estão no pilar de terapia hormonal.

GLP-1, tirzepatida e retatrutida: quanto a mulher perde?

As incretinas são hoje a ferramenta farmacológica mais eficaz para a obesidade, e a maior parte dos participantes dos ensaios é mulher. A semaglutida tira cerca de 15% do peso, a tirzepatida cerca de 20% e a retatrutida, que soma o agonismo do glucagon ao do GLP-1 e do GIP, chegou a 25% no primeiro ensaio de fase 3 (Tabela 1) ^{[22, 23, 55]}.

Tabela 1. Quanto peso as incretinas tiram: ensaios principais, mulheres por estágio reprodutivo e retirada do medicamento.

Adaptado de Wilding, 2021; Jastreboff, 2022; Jastreboff, 2025; Aronne, 2025; Jastreboff, 2023; Jastreboff, 2026; Tchang, 2025; Wilding, 2022; Rubino, 2021; Aronne, 2024 ^{[22, 23, 47, 58, 54, 55, 24, 45, 25, 26]}.

A mulher perde mais que o homem com todas as incretinas. No STEP 1, 14,0% contra 8,0% ^[27]. A explicação inclui maior exposição ao fármaco para o mesmo peso e, em roedoras, um estrogênio que potencializa a ação central do GLP-1, mas também mais efeitos gastrointestinais e mais abandono ^[27]. Com a retatrutida, a diferença entre os sexos ficou entre 6,7 e 8,2 pontos percentuais em todas as doses (Figura 3), mas esse recorte é dado preliminar, de apresentação em congresso: foi mostrado nas 86ª Scientific Sessions da American Diabetes Association, em 6 de junho de 2026. O artigo completo do TRIUMPH-1 já saiu no NEJM e traz o resultado geral ^[55].

Semaglutida ou tirzepatida?

No único ensaio que comparou as duas frente a frente, o SURMOUNT-5, a tirzepatida reduziu 20,2% do peso e 18,4 cm de cintura em 72 semanas, contra 13,7% e 13,0 cm com semaglutida ^[58]. Na vida real, numa coorte pareada de 18.386 pessoas, a diferença a favor da tirzepatida chegou a 6,9 pontos percentuais em um ano ^[60]. A semaglutida, por outro lado, tem desfecho cardiovascular: no SELECT, em pessoas com doença cardiovascular e sem diabetes, reduziu morte cardiovascular, infarto e AVC não fatais (HR 0,80; IC 95% 0,72 a 0,90) ^[59]. É por esses dados que o algoritmo que ensino na aula põe a semaglutida como primeira opção e a tirzepatida como alternativa (Tabela 2, adiante). A retatrutida ainda vem só de ensaios patrocinados, com eventos gastrointestinais como efeito adverso mais comum ^[55]; no consultório, a escolha hoje é entre as duas primeiras.

E a mulher na pós-menopausa responde. Na análise post hoc do SURMOUNT-1, as mulheres em uso de tirzepatida 15 mg perderam 26% do peso na pré-menopausa e 23% na peri e na pós-menopausa, e a cintura diminuiu de 20 a 22 cm nos três grupos, contra 4 a 5 cm com placebo; o achado se repetiu no SURMOUNT-3 e no SURMOUNT-4 ^[24]. Para a mulher da transição, a cintura é o desfecho que mais interessa.

Terapia hormonal e incretina: soma ou não soma?

As duas coortes do grupo de Maria Daniela Hurtado, na Mayo Clinic, sugerem que sim (Figura 4). Com semaglutida, as 16 usuárias de terapia hormonal perderam 16% do peso em 12 meses, contra 12% nas 90 sem terapia hormonal ^[28]. Com tirzepatida, as 40 em terapia hormonal perderam 19,2% contra 14,0%, e 45% contra 24% chegaram a 20% de perda ^[29].

São coortes retrospectivas, pequenas e sujeitas ao viés da usuária saudável. O que autorizam dizer é que a terapia hormonal, quando indicada pelos sintomas, não atrapalha e pode somar. O que não autorizam é prescrever estradiol para potencializar o emagrecimento ^[29]. É também a leitura da Sociedade Espanhola de Menopausa, que em 2026 considerou a evidência específica nessa fase limitada e sobretudo observacional ^[48].

Quando o medicamento para

Obesidade é doença crônica: quando a incretina para, a maior parte do peso volta ^{[25, 26]}. Um ano depois de suspender a semaglutida e o programa de estilo de vida, os participantes do STEP 1 tinham recuperado 11,6 dos 17,3 pontos percentuais perdidos (Figura 5) ^[45]. Eu discuto isso antes da primeira dose, e não no dia em que ela quer suspender.

Na aula de manejo da obesidade na pós-menopausa, ensino o algoritmo de especialistas europeus que põe as incretinas na primeira linha, sobre dieta e atividade física, com uma regra de parada para quem não responde (Tabela 2) ^[51].

Tabela 2. Algoritmo de tratamento farmacológico da obesidade na mulher na menopausa.

Adaptado de Palacios et al., 2024 ^[51], Figura 2.

Massa magra, sarcopenia e proteína: o lado que a balança não mostra

Toda perda de peso intensa leva músculo junto. No consenso europeu de 2026, a massa magra respondeu por cerca de 24% a 30% do peso perdido nas metanálises ^[9]. No subestudo do SURMOUNT-1 com densitometria, com 73% de mulheres, cerca de 75% do peso perdido foi gordura e 25% massa magra, a mesma proporção do placebo, também nas análises por sexo e idade ^[46]. Mas massa magra não é sinônimo de função muscular, poucos ensaios mediram força e os dados de osso são inconsistentes ^[30].

No meu entendimento, o principal hormônio anabólico da mulher é o estradiol, não a testosterona. Mas nenhum hormônio dispensa o treino e a proteína.

O treino resistido faz mais que proteger músculo: num ensaio randomizado, 15 semanas de treino supervisionado reduziram a gordura visceral de mulheres na pós-menopausa que aderiram ao programa ^[31]. E proteína só chega ao prato se a mulher conseguir comer: náusea, saciedade precoce e constipação diminuem com escalonamento lento da dose, refeições pequenas com a proteína primeiro e líquidos entre as refeições ^[9].

Tirzepatida e anticoncepcional oral: o que muda?

A obesidade não contraindica nenhum método contraceptivo: pelos critérios do CDC, só o combinado sobe para categoria 2, e depois de cirurgia disabsortiva a via oral passa a categoria 3 ^[53]. O problema novo é outro. As incretinas retardam o esvaziamento gástrico, mais após a primeira dose e após cada aumento. Numa dose única de 5 mg de tirzepatida, o pico do etinilestradiol caiu 59%, o do norgestimato, progestagênio da pílula testada, 66%, e o da norelgestromina, metabólito que exerce a ação progestagênica, 55%; a exposição total caiu bem menos, de 20% a 23% ^{[32, 35]}. Com semaglutida, liraglutida e dulaglutida, a exposição total ficou dentro da bioequivalência (Figura 6) ^{[32, 52]}.

59%

A orientação britânica de contracepção é direta: com tirzepatida e anticoncepcional oral, método não oral ou barreira por quatro semanas após o início e após cada aumento de dose; com semaglutida, dulaglutida, exenatida, lixisenatida e liraglutida, a barreira adicional não é necessária; vômito ou diarreia intensos seguem as regras de pílula esquecida ^[33].

Sangramento depois da incretina: o que é dado e o que é hipótese

O sangramento depois de iniciar a incretina é queixa real, e a explicação mais citada ainda é hipótese. Na farmacovigilância americana, em mulheres de 12 a 55 anos, a semaglutida gerou notificação desproporcional de sangramento intenso, intermenstrual e de coágulos, a tirzepatida de sangramento intermenstrual e coágulos, e a liraglutida nenhum sinal ^[56]. Esse tipo de análise aponta sinal, não mede risco.

A hipótese mais discutida é a farmacocinética, e é a que analisamos numa revisão que assino com Diogo Viana, Adriana Invitti e Eduardo Schor no Maturitas ^[35]. O único dado direto é o do anticoncepcional; não existe estudo de incretina com os progestagênios da terapia hormonal ou do tratamento da endometriose, e o efeito sobre o esvaziamento gástrico é maior na primeira dose e diminui depois, de modo que um eventual risco se concentraria no início e nos aumentos de dose (Figura 7) ^[35]. Queda de pico não é sinônimo de perda de proteção endometrial: o que importa para o endométrio é a exposição sustentada, e a do metabólito ativo caiu 23%.

E há um limite que preciso dizer com todas as letras: a absorção do progestagênio oral não explica todos os casos. Na minha prática, já vi sangramento depois da incretina também com adesivo de estradiol e noretisterona e com DIU de levonorgestrel, em que a absorção oral não entra; é observação clínica minha, não estudo. E há relato de sangramento na pós-menopausa com semaglutida em mulher sem terapia hormonal nenhuma, com estradiol estável e câncer excluído ^[57]. A absorção pode amplificar o problema na via oral; o mecanismo de fundo, provavelmente ligado à estabilidade vascular de um endométrio fino ou suprimido durante a perda de peso rápida, segue em aberto.

O que recomenda a Sociedade Britânica de Menopausa

A British Menopause Society publicou em 2025 um guia para quem usa terapia hormonal e incretina (Tabela 3) ^[34]. Ele parte da mesma extrapolação do anticoncepcional e diz, ele próprio, que se trata de opinião de especialistas.

Tabela 3. Incretina em mulheres em terapia hormonal: recomendações da British Menopause Society (2025).

Adaptado de Mukherjee, Ghaem-Maghami e Syed; British Menopause Society, 2025 ^[34].

É a conduta que adoto: estradiol transdérmico e progestagênio de preferência não oral, com o DIU de levonorgestrel 52 mg como primeira escolha; se a paciente prefere a via oral, aumento a dose por quatro semanas no início e a cada aumento. No Maturitas, escrevemos que nenhum estudo sustenta mudar um esquema estável só porque a tirzepatida começou ^[35]; por isso trato o ajuste como prudência, e não como correção de uma falha demonstrada. Com IMC de 40 ou mais, a diretriz britânica de sangramento já manda avaliar o endométrio sem esperar o período habitual de ajuste ^[42].

Gestação, fertilidade que volta e os "bebês do GLP-1"

A perda de peso devolve a ovulação, e daí vêm as gestações inesperadas que viraram manchete. Na SOP, os agonistas de GLP-1 melhoram a ovulação e a gestação espontânea, com certeza baixa; a tirzepatida não tem ensaio em SOP ^[36]. E a contracepção acompanha mal: numa coorte australiana, só 21% das mulheres que iniciaram agonistas de GLP-1 usavam método eficaz, e 2,2% engravidaram em seis meses ^[37].

Antes de uma gestação planejada, o medicamento precisa sair com antecedência. A orientação britânica fala em dois meses para a semaglutida e um mês para a tirzepatida ^[33]; outras fontes propõem oito semanas para as duas ^[37]. Por prudência, eu suspendo as duas pelo menos dois meses antes e planejo como evitar o reganho rápido ^[38]. Na amamentação, não uso medicamentos para obesidade.

E se a gestação vier no meio do tratamento? A exposição no início da gestação não aumentou malformação maior em comparação com insulina (RR ajustado 0,95; IC 95% 0,72 a 1,26) ^[39], e a metanálise de 2026 chegou a OR 1,08 (IC 95% 0,86 a 1,37) ^[40]. A exposição inadvertida não justifica interrupção: o medicamento é suspenso e o pré-natal segue como habitual ^[38]. Os dados de tirzepatida na gestação são quase inexistentes ^[38], e por isso a contracepção eficaz durante o tratamento não é opcional.

O que não tem evidência

"Bloqueio hormonal do emagrecimento." A ideia de que um hormônio "trava" a perda de peso, e de que um painel hormonal revela qual destravar, não se sustenta: na metanálise de Thomson, mulheres na pré e na pós-menopausa perderam peso de forma semelhante nas intervenções de dieta (diferença de 0,58 kg; IC 95% -0,12 a 1,28) ^[41]. A dificuldade da transição é real, e eu a vejo todos os dias: mais fome, pior sono, menos músculo e gordura migrando para o abdome. Mas ela responde ao tratamento; o alvo passa a ser composição corporal, e não apenas quilos.

"Metabolismo lento por estrogênio." O estrogênio aumenta o gasto de repouso ^[6], a terapia hormonal não aumenta o peso ^[18] e é a falta de estradiol, e não o excesso, que acompanha a redistribuição da gordura ^{[1, 2]}. Progesterona ou "bloqueio de estrogênio" para emagrecer não têm ensaio, e testosterona não é tratamento de obesidade, como discuto no artigo sobre testosterona em mulheres.

Incretina para lipedema. O lipedema é outra doença, e confundi-lo com obesidade atrasa o diagnóstico. A incretina trata a obesidade que muitas vezes o acompanha; o efeito sobre o lipedema em si ainda é hipótese, como discuto no pilar de lipedema.

Quando a conduta muda?

• Sangramento na pós-menopausa em mulher com obesidade: ultrassom e biópsia, independentemente da espessura ^[17].
• Sangramento novo depois de iniciar ou aumentar a incretina: investigação da fase, sem atribuir ao medicamento, e revisão da via do progestagênio ^{[34, 35]}.
• Desejo de gestar: suspender a incretina com antecedência e planejar a transição ^{[33, 38]}.
• Ingestão muito baixa, perda de força ou queda de cabelo: rever dose, proteína e micronutrientes ^[9].
• Compulsão, purgação ou restrição extrema: rastrear transtorno alimentar e tratar em equipe ^[9].

Eu coordeno esse cuidado, mas não sozinho. O ginecologista está na posição de juntar a contracepção, a terapia hormonal, o endométrio e o peso numa conduta só, e de chamar o nutricionista, o endocrinologista, o psicólogo e o cirurgião quando cada um faz falta.

Em resumo

Na transição menopausal, o peso sobe pouco e a composição corporal piora muito, e por isso a cintura diz mais que a balança. A obesidade causa anovulação e é o principal fator de risco modificável do câncer de endométrio. A terapia hormonal não engorda, mas é indicada pelos sintomas, de preferência transdérmica na mulher com obesidade. Semaglutida, tirzepatida e retatrutida tiram de 15% a 25% do peso, a mulher perde mais que o homem e a da pós-menopausa responde; a terapia hormonal pode somar, sem virar indicação para emagrecer. A incretina exige treino resistido e proteína, cuidado com a pílula no início da tirzepatida, progestagênio de preferência não oral na terapia hormonal e suspensão antes de engravidar. O sangramento que aparece depois dela se investiga como qualquer sangramento: a queda de absorção do progestagênio é hipótese, não mecanismo provado.