Suplementos na saúde da mulher: o que tem evidência e o que não tem

Como ler a evidência de um suplemento?

Suplemento não precisa provar eficácia para ser vendido. A diretriz de terapia não hormonal da Menopause Society resume o problema: faltam ensaios randomizados, a regulação de pureza e segurança é fraca e os produtos chegam ao consumidor por marketing direto ^[1]. Três armadilhas se repetem.

A primeira é o produto não conter o que diz o rótulo. Em suplementos de melatonina analisados no Canadá, o conteúdo real variou de 83% abaixo a 478% acima do declarado, e 26% deles continham serotonina ^[2]. A segunda é o financiamento. Na metanálise de Myung com 23 ensaios de colágeno para a pele, o benefício apareceu só nos estudos pagos pela indústria; nos independentes e nos de alta qualidade, o efeito sumiu ^[3]. A terceira é o desfecho substituto: mudar um metabólito na urina não é o mesmo que mudar sintoma, densidade óssea ou risco de câncer.

É assim que ensino na Escola HORMOFEM: suplemento é o que se adiciona à base e aos hormônios, e que ajuda, mas jamais substitui uma coisa nem outra.

Suplemento bom é o que responde a uma pergunta clínica; o resto é custo, risco e falsa sensação de cuidado.

Creatina: o que tem evidência na saúde da mulher?

A creatina é o suplemento mais estudado desta lista ^[5]. É sintetizada no fígado e nos rins a partir de arginina, glicina e metionina, vem da carne e do peixe e se concentra no músculo e no cérebro, onde a fosfocreatina regenera ATP nos momentos de maior demanda ^[5]. As mulheres sintetizam cerca de 20% menos creatina e ingerem, em média, 30% a 40% menos pela dieta ^[6]. É por isso que dedico uma aula inteira da pós-graduação a ela: na minha prática, a creatina entra para a maioria das pacientes, e a mulher que come pouca proteína ou é vegetariana é a que tem mais a ganhar.

Músculo: o benefício mais consistente

A creatina funciona no músculo quando há treino de força. Na metanálise de Chilibeck com 22 ensaios em adultos de 57 a 70 anos, a creatina durante o treino resistido acrescentou 1,37 kg de massa magra em relação ao placebo, com mais força no supino e no leg press ^[7]. Em mulheres na pós-menopausa, a metanálise de 2026 de Naddafha reuniu sete ensaios (608 mulheres, idade média de 62 anos): ganho de 0,37 kg de massa magra e de 7,5 kg no leg press ^[8]. O detalhe que importa está no subgrupo: o benefício apareceu com 5 g/dia ou mais associados ao treino; com 3 g/dia ou menos, sem treino, não houve efeito mensurável ^[8]. O ensaio brasileiro de Gualano, com 60 idosas vulneráveis acompanhadas por 24 semanas, mostra o mesmo desenho em quatro braços: a creatina sozinha não mudou nada; com musculação, aumentou a massa magra apendicular (+1,31%) e a força no supino mais do que o treino com placebo, sem mudar a massa óssea ^[50].

0,37 kg

Osso: onde a evidência ainda não chegou

A creatina não aumentou a densidade mineral óssea nos ensaios em mulheres. O maior deles randomizou 237 mulheres na pós-menopausa para creatina (0,14 g/kg/dia) ou placebo durante dois anos de musculação e caminhada: a densidade do colo do fêmur, do quadril e da coluna não mudou; melhoraram parâmetros geométricos do fêmur e a velocidade de marcha ^[9]. A metanálise de Naddafha confirmou densidade inalterada no conjunto (Figura 3) ^[8]. A hipótese que defendo em aula, a de que músculo mais forte protege o osso por menos quedas, é razoável, mas não tem ensaio de fratura. Creatina não substitui tratamento de osteoporose.

Cognição e humor: sinal promissor, estudos pequenos

Na revisão sistemática de Avgerinos (seis ensaios, 281 pessoas saudáveis), a creatina melhorou memória de curto prazo e raciocínio, com resultados conflitantes nos demais domínios cognitivos, e os autores sugerem benefício maior em idosos e em pessoas sob estresse ^[10]. A metanálise mais recente, de Xu (16 ensaios, 492 adultos), encontrou melhora pequena da memória (diferença padronizada de 0,31, certeza moderada) e de atenção e velocidade de processamento, sem efeito na função cognitiva global nem na executiva; o benefício foi maior nas mulheres ^[51]. É o cenário que descrevo em aula, da privação de sono do pós-parto ao estresse: plausível, mas com efeito pequeno.

Para o humor, o ensaio mais citado é o de Lyoo: 52 mulheres com depressão maior em uso de escitalopram receberam creatina 5 g/dia ou placebo, e a melhora na escala de Hamilton foi maior com creatina já na segunda semana, mantida até a oitava ^[11]. Na população americana do NHANES, o quartil de maior ingestão dietética de creatina teve prevalência de depressão de 6,0 por 100 pessoas, contra 10,2 no menor quartil, associação mais forte nas mulheres; é dado observacional, não prova de causa ^[12].

Um limite que o colega precisa conhecer: não existe ensaio publicado de creatina em mulheres na perimenopausa ^[6]. Os benefícios atribuídos a essa fase, inclusive para névoa mental e fadiga, são extrapolados de estudos em outras populações.

Dose, forma e segurança

A forma é a creatina monoidratada, a usada em praticamente todos os ensaios; as versões "tecnológicas" não mostraram superioridade ^[14]. A posição da International Society of Sports Nutrition (ISSN) descreve dois caminhos: carregamento de 0,3 g/kg/dia (cerca de 20 g/dia, divididos em quatro tomadas) por cinco a sete dias, seguido de 3 a 5 g/dia; ou 3 g/dia por 28 dias, que eleva o estoque de forma mais lenta ^[5]. O livro HORMOFEM recomenda 3 a 5 g/dia para a saúde musculoesquelética na pós-menopausa ^{[4, 15]}. Eu prescrevo 5 g/dia contínuos. O estoque leva de quatro a seis semanas para voltar ao basal quando a paciente interrompe ^[5], e quem toma em dias salteados não chega a saturar; por isso oriento deixar o pote à vista, para tomar todo dia sem depender de refeição ou de treino.

Na segurança, a metanálise de 29 estudos com mulheres não encontrou mortes, eventos graves nem diferença em eventos adversos totais (Figura 5), sintomas gastrointestinais, ganho de peso ou função renal e hepática ^[16], e a metanálise da pós-menopausa também não mudou os índices renais ^[8]. Na aula, respondo às três dúvidas que mais ouço no consultório: não cai o cabelo ^[14], não prejudica o rim ^[16] e não engorda ^[14]. O ganho de peso, quando ocorre, é água intracelular e massa magra, não gordura nem edema ^[14]. A creatinina sérica pode subir sem lesão renal, porque é produto da degradação da creatina; o colega precisa saber disso antes de pedir ultrassom de rins ^[14]. A ISSN descreve até 30 g/dia por cinco anos sem efeito adverso relevante em pessoas saudáveis ^[5]. O risco real é a pureza do produto: há lotes de síntese mal controlada com contaminantes e metais pesados ^[14], e por isso vale escolher creatina monoidratada pura de fabricante com controle de qualidade verificado.

Na gestação, há racional fisiológico e dados animais, mas ainda não há ensaio clínico em gestantes ^[6]. Não é conduta de diretriz.

Vitamina D: quando dosar e por que megadose não é melhor

A diretriz de 2024 da Endocrine Society mudou o jogo. Para adultos saudáveis com menos de 75 anos, sugere não suplementar acima da ingestão diária recomendada e não dosar 25(OH)D de rotina, porque não há ensaio que sustente o rastreamento nem um alvo de 25(OH)D definido para prevenção de doença ^[17]. A suplementação empírica fica para quem tem 75 anos ou mais, para gestantes e para quem tem pré-diabetes de alto risco, e, acima dos 50 anos, a diretriz prefere a dose diária à dose intermitente alta ^[17]. Essas recomendações não se aplicam a quem tem indicação estabelecida de tratamento ou de dosagem ^[17]. O consenso internacional de 2024 lista os grupos de risco, entre eles usuárias de espironolactona e acetato de ciproterona (Figura 6) ^[56].

Os ensaios explicam a prudência. No VITAL, 2.000 UI/dia por cerca de cinco anos não reduziram fraturas totais, não vertebrais nem de quadril em mais de 25 mil adultos não selecionados por deficiência (HR 0,98) ^[18]. Megadose pode fazer mal. Em 2.256 mulheres com 70 anos ou mais, 500.000 UI uma vez por ano aumentaram quedas em 15% e fraturas em 26% ^[19]. E em 311 adultos saudáveis, três anos de 4.000 ou 10.000 UI/dia reduziram a densidade volumétrica do rádio em comparação com 400 UI/dia ^[20].

26%

O livro HORMOFEM traz 800 a 1.000 UI/dia como meta para a saúde musculoesquelética na pós-menopausa, lembrando que os valores variam entre autores ^{[4, 15]}. Na prática, a vitamina D entra na base do cuidado ósseo, com cálcio e exercício, e o tratamento da osteoporose segue o risco de fratura, não o nível de 25(OH)D (Figura 7).

Cálcio: dieta ou suplemento?

Cálcio vem primeiro da comida. Na revisão sistemática de Bolland, a ingestão de cálcio pela dieta não se associou a fratura, e a evidência de que o suplemento previne fratura foi fraca e inconsistente: nos ensaios de menor risco de viés (44.505 participantes), não houve efeito em nenhum sítio ^[21]. Do lado do risco, a metanálise de 2010 encontrou mais infarto com suplemento de cálcio sem vitamina D (HR 1,31) ^[22]; a revisão atualizada de 2016 não encontrou associação com doença cardiovascular quando a ingestão total fica abaixo do limite superior de 2.000 a 2.500 mg/dia ^[23]. O meio-termo prudente é completar com suplemento só o que a dieta não alcança, sem passar do teto.

Na SPM, o cálcio é o suplemento com melhor lastro. No ensaio de Thys-Jacobs, 1.200 mg/dia por três ciclos reduziram o escore de sintomas em 48%, contra 30% com placebo ^[24], e o ACOG sugere 1.000 a 1.200 mg/dia, com recomendação condicional e evidência de baixa qualidade ^[25]. O raciocínio completo está no artigo sobre SPM e TDPM.

Ferro: ferritina, sangramento e dias alternados

A deficiência de ferro é a carência nutricional mais comum do mundo, e existe sem anemia: ferritina abaixo de 30 ng/mL já define deficiência em quem não tem inflamação, mesmo com hemoglobina normal ^[26]. Na inflamação, a ferritina sobe como proteína de fase aguda, e a saturação de transferrina abaixo de 20% ajuda a confirmar ^[26]. Na mulher que menstrua, a causa mais comum é o sangramento menstrual aumentado ^[26], e repor sem tratar o sangramento é encher um balde furado; a investigação está no artigo sobre sangramento intenso na perimenopausa.

A via oral é a primeira linha, e a fisiologia da hepcidina mudou a forma de prescrever. Doses a partir de 60 mg de ferro elementar elevam a hepcidina por cerca de 24 horas e reduzem em 35% a 45% a absorção da dose seguinte ^[27]. Em mulheres com estoque baixo, a dose única em dias alternados absorveu mais ferro do que a dose diária (21,8% contra 16,3% de absorção fracionada), e dividir a dose no mesmo dia só aumentou a hepcidina ^[28]. O ensaio duplo-cego de 2023, com 150 mulheres com ferritina até 30 ng/mL e a mesma dose total, levou a pergunta para o desfecho clínico: a ferritina final foi igual, mas a dose diária teve 56% mais efeitos gastrointestinais nos dias de tomada, e aos seis meses a deficiência persistia em 11,4% contra 3,0% no grupo de dias alternados ^[52]. A diretriz europeia de hematologia de 2024 aceita começar com dose diária única e passar para dias alternados se houver intolerância, e não recomenda associar vitamina C, que não melhorou a resposta nem os efeitos adversos em ensaio randomizado ^[53].

Na minha prática, uso o bisglicinato com 60 mg de ferro elementar em dose única, e passo para a via endovenosa sem demora quando a paciente não tolera, o que é comum com ferro oral. Multivitamínico com 15 ou 20 mg de ferro não é tratamento de deficiência. As diretrizes revisadas por Mansour convergem nesse desenho, via oral primeiro, endovenosa quando ela falha ou não basta (Figura 8) ^[57].

Magnésio: sono, enxaqueca e SPM

O magnésio é barato e seguro na função renal normal, e é por isso que a evidência fraca não costuma incomodar. Para insônia em idosos, a metanálise de Mah reuniu só três ensaios (151 pessoas): o tempo para adormecer caiu 17 minutos, com evidência de qualidade baixa a muito baixa ^[29]. Na enxaqueca, a diretriz da American Academy of Neurology e da American Headache Society classifica o magnésio como provavelmente eficaz na prevenção (nível B) ^[30]. Na SPM, os resultados são mistos ^[31]. Eu uso magnésio como coadjuvante do sono na paciente que não pode usar hormônio, sabendo que o efeito é modesto. Não há ensaio comparando as formas de sal na mulher, e diarreia é o efeito adverso mais comum.

Ômega 3: o que sobrou depois dos grandes ensaios?

Menos do que o marketing sugere. Para fogacho, a Menopause Society não recomenda ômega 3 ^[1]. Na prevenção cardiovascular primária, o VITAL não reduziu eventos cardiovasculares maiores (HR 0,92) nem câncer com 1 g/dia ^[32]. E há um sinal de risco: nos ensaios de desfecho cardiovascular, o ômega 3 marinho aumentou a fibrilação atrial em 25%, mais com doses acima de 1 g/dia ^[33]. Na prevenção da enxaqueca, os dados são conflitantes ^[30]. Comer peixe continua sendo boa recomendação; a cápsula, como prevenção em mulher saudável, não tem lastro.

Mio-inositol na SOP

O inositol tem menos evidência do que fama. A metanálise que embasou a diretriz internacional de 2023 concluiu que a evidência é limitada e inconclusiva ^[34]; a diretriz admite o uso por preferência da paciente, reconhece benefício clínico limitado e não recomenda nenhuma dose nem combinação, como mostra o recorte da Figura 9 ^[35]. Eu não uso de rotina; reservo o mio-inositol como adjuvante para quem vai tentar engravidar ou não tolera metformina. O tratamento por fenótipo está no artigo sobre síndrome dos ovários policísticos.

Coenzima Q10 e antioxidantes na fertilidade

A coenzima Q10 é cofator da cadeia respiratória mitocondrial, e poucos tecidos gastam tanta energia quanto o ovário para ovular; como mostro em aula, o racional é bom e os níveis caem com a idade. Na metanálise de Florou, cinco ensaios com 449 mulheres em reprodução assistida mostraram mais gravidez clínica com coenzima Q10 (28,8% contra 14,1%), efeito mantido na má resposta ovariana e na SOP, mas sem diferença em nascido vivo nem em aborto ^[54]. Para os antioxidantes em geral, a revisão Cochrane (63 ensaios, 7.760 mulheres) classificou a evidência de nascido vivo como de qualidade muito baixa; só 27 dos 63 ensaios declararam financiamento, e sete dos estudos incluídos já foram retratados ^[55]. Na minha prática, uso a coenzima Q10 na mulher que está tentando engravidar ou vai para fertilização in vitro, sabendo que gravidez clínica não é bebê em casa.

Vitamina B6 e Vitex na SPM

A vitamina B6 tem evidência mais frágil do que a reputação. Na revisão de Wyatt, a chance de melhora global foi maior que no placebo (OR 2,32), mas a maioria dos ensaios era de baixa qualidade, e o benefício provável se limita a doses de até 100 mg/dia; acima disso, há risco de neuropatia periférica ^[36]. O Vitex agnus-castus tem o dado mais consistente entre os fitoterápicos na SPM: com extratos bem caracterizados, três ensaios (520 mulheres) mostraram chance 2,57 vezes maior de remissão ^[37]. Mas a variação entre preparações impede definir dose, e o ACOG não faz recomendação sobre nenhum dos dois ^[25]. Nenhum deles trata TDPM sozinho.

Fitoestrogênios, isoflavonas e cimicífuga: funcionam no fogacho?

Aqui a literatura e a diretriz parecem se contradizer, e não se contradizem. A metanálise de Taku (17 ensaios) mostrou que isoflavonas de soja, com mediana de 54 mg/dia, reduziram a frequência dos fogachos em 20,6% em relação ao placebo, com heterogeneidade alta ^[38]. Na metanálise de Franco, os fitoestrogênios reduziram em média 1,3 fogacho por dia, e 74% dos ensaios tinham alto risco de viés em três ou mais domínios ^[39]. Efeito pequeno, estudos ruins, produtos sem padrão: é por isso que a Menopause Society não recomenda soja, extratos de soja nem equol para sintomas vasomotores ^[1]. Na minha aula, resumo assim: alguns estudos mostram benefício, outros não; pode valer a tentativa na mulher que não quer ou não pode usar hormônio, mas não entra em diretriz.

A cimicífuga (black cohosh) não passa nem nesse filtro. Na revisão Cochrane com 16 ensaios e 2.027 mulheres, não houve diferença em relação ao placebo na frequência dos fogachos nem nos escores de sintomas, e a terapia hormonal foi superior ^[40]. A farmacopeia americana revisou 30 relatos de lesão hepática, classificou a relação como possível e passou a exigir aviso de cautela no rótulo ^[41].

Colágeno, melatonina e ashwagandha

Colágeno para a pele não se sustenta quando se tira o dinheiro da indústria: nos ensaios independentes e nos de alta qualidade, não houve efeito sobre hidratação, elasticidade ou rugas ^[3]. Pode ser fonte de proteína; não é tratamento de envelhecimento cutâneo.

A melatonina reduz o tempo para adormecer em cerca de 7 minutos e aumenta o sono total em 8 minutos, efeito pequeno, mas sem perda com o uso continuado ^[42]. A Academia Americana de Medicina do Sono sugere não usá-la como tratamento da insônia crônica do adulto ^[43].

A ashwagandha reduziu ansiedade e estresse em 12 ensaios, com certeza de evidência baixa e heterogeneidade alta ^[44]. Em contrapartida, há série de casos de lesão hepática colestática com icterícia prolongada ^[45]. Pode entrar como coadjuvante do estresse e do sono, com orientação de suspender diante de prurido ou icterícia.

DIM e o "detox de estrogênio": o que a pesquisa mostra?

O DIM muda metabólitos na urina, e só. No ensaio randomizado de 12 meses, em mulheres com câncer de mama em uso de tamoxifeno, o DIM aumentou a razão urinária 2/16-hidroxiestrona e a SHBG, sem mudar a densidade mamária, e reduziu o endoxifeno e outros metabólitos ativos do tamoxifeno ^[46]. Em usuárias de adesivo de estradiol, o DIM alterou seis de dez metabólitos urinários, e os próprios autores levantam a hipótese de que isso reduza o efeito da terapia hormonal ^[47]. Não há ensaio que mostre melhora de sintoma, de risco de câncer ou de qualquer desfecho clínico. A ideia de "detox" que baixa o estrogênio não tem sustentação, como discuto no artigo sobre predominância estrogênica.

Probióticos: vagina e trato urinário

Para prevenir infecção urinária recorrente, a revisão Cochrane não encontrou redução com probióticos (RR 0,82, sem significância) ^[48]. Para tratar vaginose bacteriana, a evidência não permite recomendar nem contraindicar, embora algumas combinações com o tratamento convencional pareçam promissoras ^[49]. Probiótico não substitui o tratamento da vaginose nem a profilaxia da cistite recorrente.

Tabela-resumo: o que tem e o que não tem evidência

Tabela 1. Suplementos na saúde da mulher: indicação, nível de evidência e segurança.

Fontes da tabela: as citadas em cada seção do texto.

Quais são os erros mais comuns com suplementos?

• Somar produtos sem pergunta clínica. Cada cápsula sem indicação é custo, interação possível e, muitas vezes, desculpa para adiar o que funciona: treino de força, sono e o hormônio indicado.
• Tratar o número em vez da paciente. Corrigir a 25(OH)D da mulher saudável, sem indicação, é o contrário do que a diretriz de 2024 sugere ^[17].
• Achar que mais dose é mais efeito. Na vitamina D, a dose anual alta aumentou quedas e fraturas ^[19]; no ferro, dividir a dose no mesmo dia aumentou a hepcidina sem aumentar a absorção ^[28].
• Esperar efeito muscular de creatina em dose baixa e sem treino. Foi exatamente o subgrupo que não mostrou benefício nos ensaios da pós-menopausa ^[8].
• Ler metabólito urinário como benefício clínico. É o caso do DIM, que muda a urina e não muda desfecho ^[46].
• Esquecer que suplemento interage e tem toxicidade. DIM com tamoxifeno, cimicífuga e ashwagandha com o fígado ^{[46, 41, 45]}.

Onde a evidência acaba?

Falta quase tudo o que o consultório gostaria de saber. Não há ensaio de creatina em mulheres na perimenopausa ^[6], nem ensaio com desfecho de fratura, nem estudo que defina a dose para efeitos cerebrais. Para a vitamina D, não existe alvo de 25(OH)D definido para prevenção de doença ^[17]. Para as isoflavonas, os ensaios variam em dose, forma química e duração, e a heterogeneidade é alta ^[38]. Para quase todos os fitoterápicos, os produtos não são padronizados e os estudos independentes da indústria são poucos ^{[1, 3]}. Até que esses ensaios existam, a regra é a da pirâmide: base primeiro, hormônio quando indicado e suplemento só quando responde a uma pergunta clínica, com prazo para reavaliar.

Quando a conduta muda?

• Câncer de mama em tratamento. Antes de qualquer suplemento, pergunte pelo tamoxifeno: o DIM interage ^[46], e fitoestrogênio se decide com o oncologista.
• Transtorno bipolar. Creatina pode precipitar virada para hipomania ^[13]; entra só junto com o psiquiatra.
• Doença hepática ou icterícia. Suspenda cimicífuga e ashwagandha ^{[41, 45]}.
• Doença renal crônica. Sob creatina, a creatinina perde valor como marcador da função renal ^[14]; creatina e magnésio, nesse caso, se decidem com o nefrologista.
• Osteoporose ou risco alto de fratura. Cálcio e vitamina D são base, não tratamento; o medicamento segue o risco ^[4].
• Deficiência de ferro sem causa aparente. Na mulher sem sangramento aumentado, investigue perda digestiva e má absorção antes de repor ^[26].

Em resumo

Suplemento é o topo da pirâmide e só faz sentido quando responde a uma pergunta clínica. A creatina, com treino de força, é o que tem melhor evidência para músculo e força na pós-menopausa, sem efeito demonstrado no osso e com dados ainda pequenos para humor e cognição. Vitamina D acima da ingestão recomendada não protege a mulher saudável abaixo dos 75 anos, e megadose pode fazer mal. Cálcio vem da dieta primeiro; ferro, na deficiência confirmada, é tratamento e não suplemento. Magnésio, Vitex, B6 e isoflavonas têm efeitos modestos; cimicífuga, colágeno, ômega 3 em prevenção e DIM não têm a evidência que o mercado promete. Não existe kit de suplementos para a mulher; existe raciocínio clínico aplicado à pergunta que ela traz.